《Journal of Assisted Reproduction and Genetics》：Mapping the genetic and genomic landscape of assisted reproductive technology outcomes: a bibliometric analysis (2014–2025)
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不孕症是全球重大公共卫生问题，辅助生殖技术（ART）被广泛用于助孕。遗传与基因组技术日益整合至ART中以优化胚胎筛选及生殖风险分层，但其对活产率等临床结局的影响仍存在争议。本研究旨在评估2014–2025年间ART结局相关遗传与基因组应用的研究趋势及主题演进。
不孕症是全球重大公共卫生问题，辅助生殖技术（ART）被广泛用于助孕。遗传与基因组技术日益整合至ART中以优化胚胎筛选及生殖风险分层，但其对活产率等临床结局的影响仍存在争议。本研究旨在评估2014–2025年间ART结局相关遗传与基因组应用的研究趋势及主题演进。研究人员从Scopus、Web of Science与PubMed数据库中检索文献，经RStudio中Bibliometrix工具进行元数据标准化及去重后，从8533条记录中筛选出4876篇独立文献纳入分析。采用Biblioshiny与VOSviewer开展发表趋势、合作网络、主题演化、关键词共现及引文模式分析，并运用归一化引文指标（含年均被引频次）以降低时间偏倚。结果显示，2018年后发文量显著增长，反映ART领域基因组应用关注度持续上升。研究产出集中于高收入国家，尤以美国、中国及欧洲为著。核心研究主题涵盖胚胎非整倍体筛查、植入前遗传学检测（PGT）、测序技术、着床结局、流产率降低及活产预测；新兴主题包括无创胚胎评估、胚胎嵌合体及多组学整合。遗传与基因组技术已深刻影响ART研究，尤其在胚胎评估与生殖结局预测领域。未来研究应聚焦临床验证、标准化报告及深化国际合作，以明确基因组创新在ART中的生殖获益。
引言
不孕症作为全球性健康挑战，影响约7000万对夫妇，亟需有效医学干预。辅助生殖技术（ART）的发展，涵盖体外受精（IVF）与卵胞浆内单精子注射（ICSI）等成熟技术，已重塑患者治疗格局。尽管临床方案持续优化，ART仍面临成功率欠佳、着床失败、复发性流产及活产率低等瓶颈。在此背景下，科学研究正从传统胚胎评估转向融合高分辨率分子与遗传学见解的新范式。现有证据表明，胚胎染色体正常性是ART成功的核心决定因素，推动遗传与基因组技术从形态学主导的胚胎筛选向分子层面拓展。下一代测序（NGS）已成为多种植入前遗传学检测（PGT）的核心技术，尤其应用于非整倍体筛查（PGT-A），可精准识别胚胎染色体异常——这一着床失败与早期流产的主要诱因。除PGT-A外，基因组研究已延伸至单基因病检测（PGT-M）、结构重排检测（PGT-SR）、全基因组测序（WGS）、游离胚胎DNA分析及靶向表观遗传谱构建等领域。这些技术共同推动了风险分层与结局导向的生殖诊疗模式发展，尽管其与着床、临床妊娠及活产结局的关联一致性仍需验证。近十年ART基因组领域文献激增，既源于技术迭代（如从阵列比较基因组杂交aCGH向NGS转型），也得益于跨学科团队的全球协作。然而，各国监管框架、学会指南及经济可及性的差异显著制约技术临床应用。面对海量且异质性强的文献，传统叙述性综述与临床荟萃分析难以全面揭示领域知识结构。文献计量学分析凭借客观量化优势，可有效解析核心合作网络、概念关联及知识演进脉络，弥补传统方法的局限。
研究问题
尽管ART基因组领域文献量持续增长，但研究方法异质性突出，涵盖观察性研究、转化研究、临床试验及实验室基因组研究。技术可及性、监管政策与研究资助的区域差异进一步导致全球研究分布不均。因此，整合多数据库的文献计量学评估，有望系统阐明生殖基因组学的知识架构、合作动态及新兴主题方向，量化领域研究增长态势，绘制知识与合作网络图谱，识别高影响力作者与机构，厘清主题聚类与前沿热点。通过分析，研究人员旨在评估当前知识轨迹，识别研究空白，区分证据确凿与尚处探索阶段的应用领域，为生殖基因组学的未来研究方向与临床转化决策提供依据。
材料与方法
伦理声明：本研究仅使用Scopus、Web of Science核心合集及PubMed的公开书目元数据，不涉及人类受试者、患者信息、临床干预或动物实验，豁免伦理审查。
数据来源与采集：为降低数据库选择偏倚，研究人员同步检索上述三大数据库，检索时限为2014年1月1日至2025年12月31日。各库检索策略均采用布尔运算符、截词符及主题词组合，聚焦基因组学、ART与生殖结局相关术语。PubMed检索同时整合医学主题词（MeSH）与题名/摘要词以提升查全率，并通过预检索代表性文献优化策略。经人工核查 landmark 研究确保纳入完整性，但因数据库索引差异，仍可能存在少量检索误差。初步检索获得8533条记录（Scopus 4052条、Web of Science 2343条、PubMed 2138条），导出为标准格式后导入RStudio的Bibliometrix包进行元数据标准化。通过mergeDbSources()函数比对DOI、题名、作者、来源期刊及出版年字段进行去重，剔除3657条重复记录后，最终纳入4876篇独立文献，包含146个书目元数据变量。仅纳入英文文献以保障术语一致性，但可能引入语言偏倚。
文献计量分析与软件：采用VOSviewer（1.6.20版）与Biblioshiny（Bibliometrix的网页端界面）进行分析。VOSviewer用于构建合作网络、关键词共现网络（含索引关键词与所有关键词），网络构建采用分数计数法以降低高合作度文献的权重膨胀，设定作者与关键词最小出现频次为5以平衡网络完整性与可读性。节点大小表征发文量或关键词频次，连线粗细与距离反映关联强度，辅以总链接强度（TLS）、聚类结构与连接度等指标增强分析稳健性。Biblioshiny用于年度发文分析、引文剖析、来源影响力评估、机构生产力评价及概念趋势研判。采用年均被引频次等归一化指标缓解时间偏倚，但需注意国家层面生产力分析未根据人口、GDP或科研经费归一化，仅反映绝对产出；研究设计分类基于索引元数据而非全文评估，可能存在错分偏倚；本研究聚焦学术生产力与主题演化，不独立评估方法学质量或临床有效性。
结果
文献特征与时间趋势：最终纳入的4876篇文献显示，ART基因组研究领域近十年扩张显著。年度发文量从2014年约170篇增至2025年超600篇，2018年后增速尤为明显，但需注意此相关性不代表与NGS或PGT等技术应用的因果关系。2026年发文量骤降主要源于当年索引未完成，非真实生产力下降。文献以原创研究为主，体现实证与转化研究的主导地位；学科分布呈现生殖医学、遗传学、分子生物学、胚胎学、生物技术、计算基因组学与生物信息学的深度交叉融合。
研究设计与证据结构：基于索引元数据分类显示，回顾性观察研究占比最高（40.6%，n≈1980），前瞻性队列研究占10.9%（n≈531），随机对照试验（RCT）仅占7.5%（n≈366），其余包括病例对照研究、综述、试点研究与横断面调查。表明领域内证据结构以回顾性观察为主，前瞻性与干预性研究相对匮乏。
全球科研产出与地理分布：研究产出呈高度不均衡分布，美国与中国为核心贡献国，其次为西班牙、意大利、英国等欧洲国家及日本、韩国等东亚国家。北美、西欧与东亚构成主要研究集群，非洲、南美及中东部分地区贡献有限，巴西是南美少数高产国家，中低收入国家（LMICs）整体参与度低。这种失衡折射出基因组测序平台、胚胎检测技术、实验室基础设施、生物信息学专家及科研经费的全球分配差异。需注意绝对发文量受人口规模与科研资源影响，不直接等同于研究质量或临床影响力。
国际合作与共著网络：美国处于合作网络中心，与欧洲、亚洲及中东国家链接紧密，是多边研究的协调枢纽。意大利、西班牙、日本、伊朗、土耳其及巴西亦为重要合作节点，欧洲国家形成密集跨境合作集群。伊朗、土耳其、中国台湾、马来西亚及巴西等新兴贡献者的网络参与度持续提升，亚洲与中东国家在近年合作中活跃度上升。
作者生产力、学术影响力与合作网络：作者生产力呈高度集中态势，少数研究者贡献了大部分成果，符合生物医学专科领域的洛特卡定律（Lotka’s law）。H指数分布不均，少数核心学者具有较高引用影响力，但H指数主要反映学术可见度而非临床转化价值。VOSviewer共著网络显示多个密集连接的聚类，涵盖胚胎基因组学、染色体不稳定性、PGT、测序技术与生殖生物信息学等领域，核心研究者在其聚类中发挥桥梁作用，推动跨洲际合作网络形成。
时间引文动态与研究成熟度：早期文献（2014年）年均被引约4.2次，2015–2018年稳定在3.9–4.1次，2020年出现次高峰（超4.1次），与NGS-based PGT的临床推广时间吻合。2021年后年均被引频次逐步下降（2021年3.8次、2022年2.8次、2023年2.9次，2024–2025年低于2.0次），主要归因于新发表论文的引文积累时间不足。VOSviewer叠加可视化显示，2019–2020年的早期贡献者构建了领域基础合作框架，2022–2023年的新晋研究者（黄色节点）推动网络去中心化发展，核心研究者持续连接新旧聚类，保障领域发展的连续性。
主题演化与关键词共现结构：全关键词网络识别出三大核心聚类：①胚胎染色体评估与PGT集群（含嵌合体、核型、基因扩增、染色体分析等）；②生殖内分泌与着床生物学集群（含孕酮、子宫内膜、内膜厚度等）；③男性不育与精子基因组学集群（含DNA碎片、少精症、弱精症等），集群间强连接体现多学科深度融合。作者关键词网络凸显转化研究优先级，高频词包括不孕症、IVF、冻融胚胎移植、非整倍体、滋养外胚层活检、ICSI及遗传咨询，其中非整倍体、PGT、胚胎筛选与妊娠率的紧密关联，表明基因组技术正从实验室技术向临床结局导向转变。
索引关键词映射与转化焦点：索引关键词中，人类、胚胎移植、妊娠率、遗传筛查、囊胚、 maternal年龄（原文maternal age）与队列分析居前列，反映研究向转化医学倾斜。实时荧光定量PCR、RNA分离、颗粒细胞与基因组DNA等术语的聚集，提示转录组与分子谱分析在胚胎潜能评估中的应用深化。Biblioshiny词云进一步验证临床导向特征，妊娠、人类、女性、胚胎移植、活产、囊胚、ICSI等临床术语占据核心，遗传筛查、非整倍体与植入前遗传学诊断等基因组术语作为修饰词高频出现。
机构生产力与研究增长动态：高产机构集中于中、美、欧的专科中心，山东大学（约170篇）、哈佛大学（130篇）、中南大学（122篇）、上海交通大学（121篇）、复旦大学（105篇）位列前五，安徽医科大学、特拉维夫大学、多伦多大学与北京大学紧随其后。2019–2020年后机构发文量普遍加速增长，山东大学增幅最为显著，但需注意机构产出未根据科研经费、规模或GDP归一化，仅反映绝对体量。
来源生产力、引文影响力与发表趋势：文献主要发表于生殖医学与生殖遗传学专科期刊，《辅助生殖与遗传学杂志》（Journal of Assisted Reproduction and Genetics）以536篇居首，其次为《生育与不孕》（Fertility and Sterility，439篇）、《人类生殖》（Human Reproduction，284篇）、《生殖生物医学在线》（Reproductive Biomedicine Online，220篇）及《内分泌学前言》（Frontiers in Endocrinology，180篇）。2018年后各期刊载文量均呈增长态势。《生育与不孕》（本地H指数69）与《人类生殖》（本地H指数65）的引用影响力高于载文量最高的《辅助生殖与遗传学杂志》（本地H指数44），表明少数专科期刊构成领域知识传播与引用的核心枢纽。
讨论
本研究通过文献计量学全景展示了2014–2025年ART领域遗传与基因组应用的发展轨迹。发文量的显著增长印证了测序胚胎评估、分子诊断与生殖基因组学的学术热度，但需强调此趋势与技术应用的因果关联尚未确立。技术层面，ART临床实践正经历从荧光原位杂交（FISH）、aCGH向NGS-based PGT-A的范式转移。NGS的全基因组覆盖能力与高分辨率，突破了FISH的染色体检测局限，推动胚胎评估向精准化发展，但也带来胚胎嵌合体检测的新挑战——滋养外胚层活检样本可能无法完全代表胚胎整体染色体构成，导致嵌合结果的临床解读复杂化，需结合遗传咨询与个体化移植策略。除胚胎非整倍体筛查外，携带者筛查与PGT-M拓展了生殖医学的预防维度，尤其适用于单基因遗传病高风险夫妇。然而，各国监管框架、学会指南、报销政策与伦理审查的差异，显著影响基因组技术的临床整合进程。
主题分析显示，胚胎染色体评估、测序技术与临床结局仍是研究核心，非侵入性PGT、游离DNA分析、胚胎转录组学、线粒体DNA定量、胚胎代谢组学与计算胚胎评估等新兴主题，标志着领域向系统级生殖基因组学与多组学胚胎评价演进。合作网络与机构分析进一步证实研究资源向中美欧的专科中心集中。尽管进展显著，领域仍存多重局限：首先，基因组技术对累积活产率的提升效应在不同研究中一致性不足；其次，证据结构以回顾性观察为主，RCT占比低，缺乏大样本随机验证；再者，测序深度阈值、嵌合体报告标准、活检方法与生物信息学解读框架的异质性，导致中心间结果可比性差；此外，男性不育基因组学、精子表观基因组学、子宫内膜容受性及胚胎-内膜分子互作等研究远滞后于胚胎中心研究。部分技术应用仍存争议：PGT-A虽广泛普及，但在非选择性人群中的累积活产率获益未被随机研究一致证实；无创PGT（niPGT）因培养液中游离DNA的母源污染、凋亡DNA干扰及一致性问题，尚未达到临床常规应用标准；胚胎多基因风险评分则受限于预测效能不足与伦理争议。未来领域发展需依托多中心RCT、生物信息学标准化、人群多样性纳入及以累积活产率为核心的临床终点导向研究。
局限性
本研究存在若干局限：尽管整合多数据库，但各库覆盖范围、元数据完整性与收录政策的差异仍可能导致检索偏倚；仅纳入英文文献可能遗漏非英语高质量研究；引文指标受发表时长、期刊 visibility 及学科引用习惯影响，归一化指标虽缓解时间偏倚，但新近研究仍可能因曝光时间短被低估；研究设计分类基于元数据而非全文，存在错分可能；合作网络与关键词分析仅能揭示结构关联，无法推断临床有效性；国家与机构生产力未归一化处理，仅反映绝对产出；本研究侧重学术生产力与主题演化，不可替代系统评价或临床结局荟萃分析。
结论
2014–2025年间ART领域的遗传与基因组研究呈现爆发式增长，技术路径正从传统细胞遗传学向高分辨率测序、生物信息学驱动解读及多组学评估框架转型。研究生产力、合作网络与引用影响力高度集中于中美欧的专科中心与高影响力期刊。领域仍面临生物信息学标准化不足、累积活产率相关证据匮乏、PGT-A、niPGT及多基因胚胎筛查等技术争议等挑战。未来突破需依赖多中心随机研究、标准化解读框架、人群多样性纳入及临床结局导向的研究范式，本研究成果可为生殖医学与ART领域的科研人员、临床医师及政策制定者提供知识演进的参考框架。
