腹腔内压与肠道微生物组对接受早期肠内营养脓毒症患者临床结局的影响：一项前瞻性观察性研究

《Hong Kong Journal of Emergency Medicine》：Intra-abdominal pressure and intestinal microbiome are associated with clinical outcomes in sepsis patients receiving early enteral nutrition: A prospective observational study

　　

摘要 目的：腹腔内压（intra-abdominal pressure, IAP）与肠道菌群已被报道与接受早期肠内营养（early enteral nutrition, EEN）的脓毒症患者的预后相关。研究人员旨在探讨上述关联及其预后预测价值。 方法：本研究为前瞻性观察性研究，纳入接受EEN的脓毒症患者。采用Firth惩罚逻辑回归（Firth's penalized logistic regression）与限制性立方样条（restricted cubic spline, RCS）分析评估IAP、Chao1指数与预后的关联。采用16S核糖体RNA基因测序及系统发育群落重建未观察状态2（phylogenetic investigation of communities by reconstruction of unobserved states 2, PICRUSt2）分析肠道菌群组成及功能潜能。 结果：共纳入52例患者，探索性回归分析显示IAP升高及Chao1指数降低与更高的ICU病死率及28天病死率相关，两者无显著交互作用（p > 0.05）。RCS分析揭示Chao1指数与病死率呈"L形"非线性关系。16S rRNA测序证实高IAP组与低IAP组菌群群落结构存在显著差异（ANOSIM R=0.197, p=0.001；Adonis R2=0.042, p=0.005）。分类学上，低IAP组专性厌氧共生菌（如Blautia、Faecalibacterium）显著富集，高IAP组兼性致病菌尤其是肠球菌（Enterococcus）绝对优势富集。功能预测显示高IAP组膜转运及碳水化合物代谢通路显著上调。 结论：接受EEN的脓毒症患者中，IAP升高及菌群多样性下降与不良结局相关。高IAP表型同时伴随显著的菌群失调及预测的代谢功能改变。

论文解读：《Hong Kong Journal of Emergency Medicine》——腹腔内压与肠道微生物组对接受早期肠内营养脓毒症患者临床结局的影响

一、研究背景与立项依据

脓毒症（sepsis）是由宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍，是重症监护病房（ICU）面临的重大挑战。早期肠内营养（early enteral nutrition, EEN）被广泛推荐用于改善ICU患者预后，但并非所有脓毒症患者均能同等获益，部分患者会出现喂养不耐受及更差的结局。胃肠道被认为是脓毒症过程中的"引擎"和"未引流的感染灶"，腹腔内压（intra-abdominal pressure, IAP）升高导致的腹腔内高压（intra-abdominal hypertension, IAH）与肠道微生态失调相互关联且互为因果——IAH可因减少腹膜灌注、损伤肠屏障功能而加重菌群紊乱，而菌群失调亦可加重肠壁水肿与胃肠功能障碍进而促进IAH。然而既往研究多将IAP与肠道微生态分开独立探讨其与脓毒症预后的关系，二者在接受EEN的脓毒症患者中是否存在关联、以及如何共同影响临床结局尚不清楚。因此，研究人员开展此项前瞻性观察性研究，旨在探讨IAP与肠道微生物α多样性（Chao1指数）的关联及其对接受EEN脓毒症患者临床结局（ICU病死率、28天全因病死率、急性呼吸窘迫综合征ARDS发生率）的独立及联合影响，并分析不同IAP水平下肠道菌群结构与功能的差异。

二、主要关键技术方法

研究人员于2023年9月至2025年10月在温州市中心医院ICU连续纳入符合Sepsis-3标准、入ICU时IAP正常、入ICU 48 h内启动EEN且签署知情同意的52例患者，排除既往6个月内使用抗生素/益生菌、肠道手术史、肠梗阻、活动性消化道出血、预计ICU住院<7天等。IAP经膀胱测压法按WSACS指南测定，取入组后首24 h内最高IAP中位数（10 mmHg）分为低IAP（≤10 mmHg，n=31）与高IAP（>10 mmHg，n=21）组。入组24 h内采集粪便标本，提取总DNA，扩增16S rRNA基因V3–V4区并行Illumina NovaSeq 6000测序，基于QIIME2进行ASV（amplicon sequence variant）分析、α多样性（Chao1、Shannon、Simpson）与β多样性（PCoA、ANOSIM、Adonis）分析，LEfSe分析差异 taxa，PICRUSt2预测KEGG代谢功能。统计学采用Firth惩罚逻辑回归校正混杂因素评估IAP与Chao1指数对结局的OR及95%CI，RCS分析非线性剂量-反应关系，ROC曲线评估预测效能，交互作用检验采用乘积项，敏感性分析含离群值剔除、Cox比例风险模型及Fine–Gray竞争风险模型。

三、研究结果

3.1 研究人群基线特征（Baseline characteristics of the study population）

高IAP组SOFA评分、APACHE II评分、肌酐、乳酸显著高于低IAP组，尿量及总胆固醇更低，心血管病史比例更高，ARDS发生率（38.1% vs 3.2%）、ICU病死率（71.4% vs 22.6%）及28天全因病死率（61.9% vs 19.4%）均显著升高；高IAP组Chao1指数显著低于低IAP组（p=0.017），余人口学及部分实验室指标无显著差异。

3.2 IAP与Chao1指数对预后的多变量回归分析（Multivariate regression analysis: Impact of IAP and the Chao1 index on prognosis）

在未调整及简化调整模型（Model 2、Model 4）中，IAP升高与ICU病死、28天病死及ARDS风险增加显著相关（OR≈1.24–1.30，p<0.05），全调整Model 3中该关联不再显著。Chao1指数降低与ICU病死及28天病死呈显著负相关（即多样性越低死亡风险越高，OR≈0.98–0.99，p<0.05），在各模型中均保持显著性（除ARDS无显著关联）。两变量同时纳入模型互校，提示各自独立关联。

3.3 IAP与Chao1指数对结局的预测价值（Predictive value of IAP and the Chao1 index for outcomes）

Chao1指数预测ICU病死、28天病死、ARDS的AUC分别为0.834、0.835、0.770；IAP对应AUC分别为0.833、0.815、0.802；二者联合并未较单独指标提升AUC。ROC最佳截断值：IAP预测ICU/28天死亡≈9.5 mmHg，ARDS≈11.5 mmHg；Chao1指数预测ICU死亡≈183.91，28天死亡≈176.30，ARDS≈164.32。

3.4 IAP与Chao1指数和结局间非线性关系评估（Assessment of nonlinear relationship between IAP and the Chao1 index with outcomes）

RCS显示IAP与ICU病死呈反向"J形"非线性关系（p_nonlinear=0.0426）；Chao1指数与ICU病死及28天病死均呈"L形"非线性关系（p_nonlinear分别为0.0426和0.0269）；IAP与28天病死/ARDS、Chao1指数与ARDS无显著非线性关联。

3.5 交互作用分析（Interaction analysis）

IAP×Chao1指数各结局的交互作用p均>0.05（ICU死亡交互p=0.058/0.994依分层方式），提示IAP与肠道菌群α多样性对预后的影响彼此独立，无显著效应修饰。

3.6 敏感性分析（Sensitivity analysis）

剔除极端值后Firth回归及Cox模型结果方向一致：IAP在简化模型中仍显著关联不良结局，Chao1指数对死亡的负向关联在多数中保持趋势。Fine–Gray模型因ARDS事件少部分未收敛，但死亡结局结果稳健。两组间入ICU后抗生素起始时间、疗程、种类数无显著差异，纳入抗生素变量后IAP关联模式相似，Chao1指数关联略有减弱但未完全消失。

3.7 微生物组分析（Microbiome analysis）

3.7.1 肠道微生态多样性与群落结构：高IAP组Chao1（p=0.0071）、Shannon（p<0.001）、Simpson（p<0.001）均显著低于低IAP组；β多样性PCoA显示组间分离显著（ANOSIM R=0.197, p=0.001；Adonis R²=0.042, p=0.005）。

3.7.2 分类学差异：低IAP组厚壁菌门Clostridia纲及专性厌氧共生菌Blautia、Faecalibacterium、Lachnoclostridium、Roseburia、Anaerostipes、Veillonella显著富集；高IAP组肠球菌属（Enterococcus, Enterococcaceae）及Coprobacillus、Comamonas、Clostridium innocuum富集。

3.7.3 代谢功能预测：高IAP组膜转运（membrane transport）及碳水化合物代谢（carbohydrate metabolism）KEGG通路显著上调；低IAP组翻译、复制修复、细胞生长死亡及内分泌系统相关通路相对丰度高。

四、讨论与结论

讨论部分指出：高IAP与菌群多样性降低可能部分反映病情更重，但在控制APACHE II及乳酸等严重程度指标后关联仍存，提示非单纯混杂所致但残存混杂不能完全排除。高IAP可能通过改变肠微循环氧合梯度促兼性厌氧菌（Enterococcus）扩张、专性厌氧菌耗减；高IAP组短链脂肪酸产生相关通路下调而膜转运/碳水代谢上调，可能与缺血应激下机会致病菌竞争性摄取底物、产气及渗透活性物质致IAP控制困难相关。本研究为探索性假设生成性质，IAP床旁监测或可识别伴肠道微生态改变的脆弱亚组，但不能据此推荐去复苏或益生菌干预，需前瞻性干预研究验证。局限性包括单中心小样本、无法确立因果、仅单时点粪菌检测、抗生素潜在残余混杂、16S rRNA分辨率有限及PICRUSt2为功能预测。

研究结论（Conclusion）：

在接受早期肠内营养的脓毒症患者中，腹腔内压（IAP）升高与肠道微生物α多样性（Chao1指数）降低均与不良临床结局（ICU死亡、28天死亡）相关。高IAP表型伴随显著的肠道菌群重塑——专性厌氧共生菌相对耗减、以肠球菌（Enterococcus）为代表的兼性致病菌扩增，以及预测的微生物碳水化合物代谢与膜转运功能改变。上述发现属探索性假设生成，尚需更大规模研究验证。床旁IAP评估有助于识别高危表型，但其指导干预的价值有待进一步确认。