恐惧(fear)为基础的精神障碍与广泛性焦虑障碍(generalized anxiety disorder, GAD)间的全基因组遗传重叠(Genome-wide genetic overlap between fear-based disorders and generalised anxiety disorder)

《Molecular Psychiatry》：Genome-wide genetic overlap between fear-based disorders and generalised anxiety disorder

　　

双生子研究揭示焦虑障碍与抑郁症之间存在高度遗传重叠，共同构成内化谱系(internalising spectrum)。亦有证据表明恐惧(fear)为基础的精神障碍(包括惊恐障碍、广场恐惧症、特定恐惧症及社交焦虑障碍)具有一定遗传特异性，有别于归入痛苦(distress)范畴的广泛性焦虑障碍(generalised anxiety disorder, GAD)与抑郁症。既往大多数全基因组关联研究(GWAS)因缺乏跨焦虑亚型的详细表型数据而局限于"任一焦虑诊断"，尚需全基因组层面证据以辨别恐惧与痛苦的遗传差异。研究人员对来自三个数据集的恐惧（惊恐、广场恐惧、特定恐惧、社交焦虑障碍，采用简短单项及详细症状学诊断界定）与GAD进行GWAS荟萃分析(meta-analysis)。研究人员探讨了两种对照组标准：表型特异（恐惧/GAD各自排除对应疾病）或广义焦虑/抑郁筛查。恐惧组鉴定到1个全基因组显著位点及3个基因水平关联（最大Ncases=35,523；Ncontrols=157,447）；GAD组鉴定到4个全基因组显著位点及3个基因水平关联（最大Ncases=60,879；Ncontrols=117,064）。仅在剔除抑郁富集的数据集并使用表型特异对照筛查时，恐惧与GAD的遗传相关性(genetic correlation, rg)显著异于1（rg=0.87；P=9.32×10?3）。多数复杂性状（含抑郁症）与恐惧和GAD的遗传相关性无统计学差异，例外包括一般认知能力(general cognitive ability)、受教育程度(educational attainment)及冠状动脉疾病(coronary artery disease)与恐惧的遗传相关性显著强于GAD；而I型双相情感障碍(bipolar disorder type I)、神经性厌食症(anorexia nervosa)及神经质(neuroticism)则呈相反模式。研究结果部分支持痛苦-恐惧遗传区分，但更强烈支持存在 overarching内化精神病理学共有遗传易感性驱动焦虑障碍与抑郁症间的共病。

论文解读：恐惧为基础的精神障碍与广泛性焦虑障碍的全基因组遗传重叠

该文发表于《Molecular Psychiatry》。

一、研究背景与目的

焦虑障碍与抑郁症存在高共病率，传统上被归为内化谱系(internalising spectrum)，其中恐惧(fear)为基础的精神障碍——惊恐障碍(panic disorder)、广场恐惧症(agoraphobia)、特定恐惧症(specific phobia)、社交焦虑障碍(social anxiety disorder)——以情境特异性恐惧唤起及对狭窄刺激的行为回避为特征，属于"恐惧"维度；而广泛性焦虑障碍(generalized anxiety disorder, GAD)以对广泛情境的不可控担忧为核心，常与抑郁症同归"痛苦(distress)"维度。双生子研究表明焦虑障碍遗传度(heritability)约20–60%，且存在高阶共享内化遗传易感性与低阶恐惧-痛苦分化成分，但既往全基因组关联研究(GWAS)多合并为"任一焦虑诊断"，恐惧为基础障碍的常见变异(common variant)关联仍待探索。本研究旨在以合并详细症状学诊断与简短自评诊断的方式增大样本量，在全基因组水平评估恐惧与GAD的共有与特有遗传影响，检验二者与广泛复杂性状的差异化遗传相关性(genetic correlation, r_g)，并考察不同对照组筛查策略对遗传区分度的影响。

二、主要技术方法

研究人员整合三个欧洲裔队列——英国GLAD+(Genetic Links to Anxiety and Depression Study)联合COPING研究与EDGI UK、澳大利亚QIMR Berghofer（含AGDS澳大利亚抑郁症遗传学研究和QSkin对照）、英国生物样本库(UK Biobank, UKB)心理健康问卷亚组——分别采用基于CIDI-SF算法的详细症状学终生诊断与/或单项自评"曾被专业人员诊断"界定恐惧（至少患一种恐惧为基础障碍）与GAD病例。设置两类对照：广筛对照（排除任一焦虑及抑郁）与表型特异对照（仅排除所分析之特定焦虑障碍）。GWAS分别用REGENIE(v3.1.3)或SAIGE(v0.44)完成，协变量含前10主成分(principal components, PCs)、基因分型批次等，限于MAF>1%及INFO>0.3/0.4常见变异。采用METAL做逆方差加权荟萃分析(full含全部三队列，restricted剔除抑郁富集的QIMR)。SNP遗传度(h²_SNP)与全局遗传相关性用LD Score Regression(LDSC)；局部遗传相关性用LAVA(Local Analysis of [co]Variant Association)；基因及通路水平用MAGMA；神经质(neuroticism)子成分分析用LDSC及多元基因组结构方程模型(Genomic SEM)。

三、研究结果

Genome-wide association meta-analyses（全基因组关联荟萃分析）

对恐惧_anx-dep（广筛对照）full荟萃鉴定到1个全基因组显著独立位点（14号染色体rs10047892，P=3.52×10^?8）；其余恐惧荟萃（specific对照或restricted）未达全基因组显著。GAD荟萃鉴定到4个全基因组显著独立位点，最显著为9p23（rs17189482，P=2.49×10^?13，所有GAD荟萃均显著），另含6p22.1（rs385816）、6q16.3（rs17185536）及GAD_specific中2p16.1（rs11688767）。LDSC截距近1，主要膨胀源于多基因性(polygenicity)。

Gene-level and gene-set association analyses（基因水平与基因集关联分析）

恐惧关联基因：SNX29（16号染色体，全部四种荟萃显著）、PAX6（11号染色体，fear_anx-depfull）、ERI3（1号染色体，fear_anx-deprestricted）；恐惧相关通路为细胞凋亡抑制（suppression of apoptosis）。GAD关联基因：TMEM106B（7号）、YLPM1（14号，与恐惧共有14q24.3区域）、SORCS3（10号），均在GAD_anx-depfull中显著，无基因集经Bonferroni校正显著。

SNP-based heritability（SNP水平遗传度）

fear_anx-depfull的 Liability-scale h²_SNP=12.9%（SE=0.9%），GAD_anx-depfull为12.2%（SE=0.7%），假定人群患病率分别为8.8%（恐惧）与12.9%（GAD）。

Global genetic correlation between fear-based disorders and GAD（恐惧与GAD间全局遗传相关性）

恐惧–GAD r_g高（full: 0.87–0.98），均显著异于0。仅restricted荟萃中使用表型特异对照时r_g显著异于1（r_g=0.87，P=9.32×10^?3），其余三种定义下r_g与1无显著差异，表明高度共享遗传架构，精细表型与去除抑郁富集样本方可检出适度分化。

Global genetic correlations with external phenotypes（与外部表型全局遗传相关性）

以restricted+fear_specific/GAD_specific做外部性状r_g检验。多数性状与恐惧及GAD的r_g无显著差异，但12个性状存在差异：受教育程度（fear r_g=?0.29 vs GAD r_g=?0.02）、一般认知能力（fear r_g=?0.28 vs GAD r_g=?0.09）及冠状动脉疾病（fear r_g=0.34 vs GAD r_g=0.14）与恐惧遗传相关性更强负向或正向；反之I型双相情感障碍（fear r_g=0.13 vs GAD r_g=0.34）、神经性厌食症（fear r_g=0.07 vs GAD r_g=0.28）及神经质总分（fear r_g=0.57 vs GAD r_g=0.75）与GAD遗传相关性更强。抑郁症与二者均有高且无差异的r_g。

Local genetic correlations（局部遗传相关性）

fear_specific–GAD_specific(restricted)及与上述12个分化性状做局部r_g，鉴定20个FDR显著区域，以GAD特异局部r_g居多（18个）。共享区域含ZEB2、MAGI2、AMPH等GABA能/谷氨酸能突触功能相关基因。GAD–神经质有8个局部r_g显著区，恐惧–神经质有2个且与GAD–神经质重叠（含11号染色体NCAM1–DRD2–HTR3A及6号POU3F2–SIM1区域）。

Neuroticism subcomponents（神经质亚成分分析）

恐惧与GAD对各神经质簇及单项均有显著r_g，GAD r_g普遍高于恐惧但差异未达分项显著。Genomic SEM显示三因子或四因子模型拟合优：GAD遗传方差完全被"焦虑–担忧/紧张(worry/'tense')"公因子解释（残差遗传方差不显著），恐惧保留30–36%独特遗传方差，支持GAD更贴近高阶负性情感(negative affectivity)，恐惧具部分独立成分。

四、讨论与结论翻译总结

本研究首次报道任一终生恐惧为基础障碍诊断的全基因组显著位点及基因水平关联，并新增GAD关联位点。恐惧、GAD与抑郁症呈高遗传相关性，符合共享内化遗传易感性；仅在排除抑郁富集队列并使用表型特异对照时可检出适度遗传特异性，部分支持痛苦-恐惧遗传区分。恐惧关联基因为SNX29、PAX6、ERI3，涉及神经元功能与恐惧条件反射；GAD关联基因为TMEM106B、YLPM1、SORCS3，与既往抑郁/神经质GWAS重叠，反映共有痛苦易感性。GAD遗传架构完全被含恐惧的负性情感/担忧因子解释，恐惧保留独特遗传组分。与认知及冠状动脉疾病的差异化r_g提示恐惧涉及急性生理唤醒与联想学习机制，GAD更贴近广泛负性情感与心境谱系（与I型双相、神经性厌食更高r_g）。结论：结果部分支持恐惧–痛苦遗传分化，但更强地支持存在主导性内化共有遗传负荷驱动焦虑障碍与抑郁共病；同时为细化焦虑亚型GWAS及未来基于HiTOP( Hierarchical Taxonomy of Psychopathology)维度的精神病理遗传结构研究提供依据。