视觉空间忽视状态下对规则性违背的加工缺陷：一项视觉不匹配负波研究

《Neuropsychologia》：Deficient processing of regularity violations during visuospatial neglect: a visual mismatch negativity study

　　诺拉·奇科斯|佩蒂娅·科尤哈罗娃|加博尔·萨博|加博尔·法泽卡斯|索菲亚·安娜·加尔|伊斯特万·齐格勒
匈牙利布达佩斯，HUN-REN自然科学研究中心，认知神经科学与心理学研究所

摘要
右半球中风后出现的视觉空间忽视会导致患者对左侧刺激的关注度降低，但视觉空间忽视如何影响自动加工过程，即对规律性及规律性违背的识别，目前仍存在争议。本研究通过事件相关电位成分C1、C2/N1以及视觉不匹配负波来探讨这些加工过程，分析视觉空间忽视患者与中风患者及健康对照组在这些指标上的差异，以及这些指标随时间推移和康复训练的变化情况。研究采用了被动异常范式，即在屏幕的左下侧和右下侧交替出现周期性消失（OFF事件）和重新出现（ON事件）的菱形图案，从而形成两组同时发生但相互独立的事件序列。研究对象包括视觉空间忽视组（N=17，平均年龄53.88±0.28岁）、中风患者组（N=16，平均年龄56.81±13.26岁）以及健康对照组（N=17，平均年龄53.89±10.79岁）。视觉空间忽视组在康复前、康复后以及4个月随访时共接受了三次检测。研究结果表明，健康对照组能稳定呈现C1成分，中风对照组也有出现该成分的趋势，但视觉空间忽视组在任何检测点均无此表现。C2/N1成分在所有事件中均有出现，且各组之间无差异。视觉空间忽视患者未能产生稳定的视觉不匹配负波，而中风患者在面对左侧的OFF事件时会出现该波形，健康对照组则在所有条件下都能检测到视觉不匹配负波。研究提示，无论是中风还是视觉空间忽视都会损害对规律性违背的自动检测能力，但视觉空间忽视的影响更为严重，且这种缺陷不会随着时间或康复训练而改善。此外，视觉空间忽视患者中缺失的C1成分可能表明其视觉处理功能早在早期就已出现障碍。

引言
单侧忽视，即本研究中所述的视觉空间忽视，通常发生在右半球受损之后（Bartolomeo等人，2007；Husain，2008；Kerkhoff，2001）。约20%-40%的右半球中风患者会出现这种症状（Buxbaum等人，2004；Ringman等人，2004），且相较于单纯的中风，这类患者的功能恢复情况更差（Di Monaco等人，2011；Nijboer等人，2013）。视觉空间忽视可被视为一种注意力缺陷，表现为对大脑受损侧对侧的左侧空间无法正常感知、识别或作出反应，尽管患者的初级感觉处理及其相关的神经机制依然完好（Kerkhoff，2001；Vallar，1998；Marshall & Robertson，2013）。

视觉空间忽视与其他综合征有所不同，例如半视野缺损，后者属于视野部分丧失，且无法通过提示来帮助患者察觉受损侧的刺激。虽然单侧忽视可能影响任何感官模式，包括听觉或感觉运动领域，但视觉空间忽视特指与空间刺激相关的视觉模式异常。在右半球中风病例中，视觉空间忽视多发生在颞叶、顶叶或额顶叶白质区域严重受损之后（Bartolomeo等人，2007，2012；Corbetta & Shulman，2011；Ptak & Schnider，2011），不过基底节或丘脑等其他区域的损伤也可能导致视觉空间忽视（de Schotten等人，2014；Karnath等人，2002）。

大多数关于忽视的研究都将注意力缺陷视为该综合征的根源。尽管现有研究结果尚存争议，但学界普遍认为，这种症状是由于背侧目标导向型注意力网络、腹侧刺激驱动型注意力网络及其相连的白质通路在功能上出现广泛紊乱所导致的（Corbetta & Shulman，2011；Bartolomeo等人，2012）。中风造成的结构性损伤往往会直接损害腹侧注意力网络，从而导致患者难以对左侧视野中那些显著且具有行为意义的信息产生自下而上的注意力响应（Karnath，2015）。此外，有研究指出，连接腹侧和背侧注意力网络的超长纵束白质束常常会出现结构损伤，进而导致这两类注意力系统之间的连接中断（De Schotten等人，2014）。即便右半球的其他结构依然完好，这种连接中断也可能影响背侧注意力网络的功能，进而干扰对内在空间定向的顶层控制以及对早期感觉过程的反馈调节。右半球的低活性可能伴随左侧背侧注意力的过度活跃，从而导致该综合征特有的注意力向右偏移现象（Vuilleumier，2013）。

空间注意力功能的缺陷还可能因觉醒度和警觉性等非空间 Processing能力的下降而加剧。较低的相位性觉醒和持续性觉醒会负面影响到注意力功能，因为患者难以有效调动这些系统来响应空间刺激，尤其是来自左侧的刺激（Robertson等人，1998；DeGutis & Van Vleet，2010；Chica等人，2012）。这类缺陷还会进一步限制患者的代偿机制，使其面临比单纯空间缺陷更严重的后果（Corbetta & Shulman，2011；Bartolomeo等人，2012）。不过，觉醒度和警觉性的改变并非忽视症特有的症状，右半球中风患者即使没有忽视症状，也常常会出现这类表现（Spaccavento等人，2019；Villarreal等人，2021）。

总体而言，现有文献大多将忽视视为一种注意力障碍。然而，迄今为止的研究大多忽视了感觉处理早期非注意力阶段的潜在作用。为填补这一空白，本研究旨在通过分析C1、C2等事件相关电位成分以及视觉不匹配负波，来探讨视觉处理中的非注意力环节，从而更全面地了解与忽视相关的神经功能缺陷。

一般认为，忽视症患者的初级感觉处理功能依然完好。支持这一观点的电生理学证据来自对C1、P1和C2等外源性事件相关电位成分的研究。传统上，这些成分被视为视觉刺激处理后续阶段的标志：C1在刺激后约60–80毫秒出现，反映视觉处理的最早阶段，对对比度、轮廓等特征尤为敏感；C2出现在大约100–120毫秒，与对输入刺激的进一步整合及细节处理相关；C3则通常在140–160毫秒出现，表明涉及注意力与记忆等更复杂的认知加工过程（Luck，2012）。例如，DiRusso等人（2008）发现，忽视症患者对左侧刺激的C1成分在刺激后约130毫秒之前仍保持正常，其表现与右侧刺激及健康对照组相似。虽然目前尚未直接研究视觉忽视症患者的C2和C3成分，但根据Di Russo的研究结果，由于缺陷仅在130毫秒后才出现，而这些成分与注意力依赖机制关系更密切，因此更有可能受到影响。不过，Di Russo的研究是迄今唯一针对忽视症早期视觉处理中这些事件相关电位成分的研究，这一事实本身就为进一步探索该问题提供了依据。

在视觉空间事件处理过程中，还存在其他一些较为复杂的自动加工过程，包括：(1)从一系列刺激中提取规律性，并形成规则以预测后续的刺激序列；(2)检测并识别那些违反这些规律性的罕见或意外事件。后者即自动变化检测，其对应的事件相关电位成分就是视觉不匹配负波（vMMN）（Stefanics等人，2011），它与更为常被研究的听觉MMN相对应，通常在刺激后100–300毫秒出现，具有负极性（相关综述可见Stefanics等人，2011；Czigler & Kojouharova，2021）。研究vMMN通常采用被动异常范式，即让频繁出现的标准刺激序列偶尔被不同且较少出现的异常刺激打断。由于这些标准刺激和异常刺激都与当前任务无关，因此这种范式被称为“被动”范式。vMMN还可以通过多种视觉刺激诱发，例如颜色（Athanasopoulos等人，2010）、空间频率（Heslenfeld，2005）、运动方向（Lorenzo-López等人，2004）以及方位（Kimura等人，2009）。此外，物体相关性差异、面部特征以及语义类别等高级视觉特征也能诱发vMMN（Müller等人，2010；Astikainen & Hietanen，2009；Kreegipuu等人，2013；Kecskés-Kovács等人，2013）。如此多样的研究结果表明，vMMN是视觉模式下规律性顺序被违背的可靠指标，同时它也被广泛应用于各类临床研究。

vMMN通常在“预测编码理论”的框架下得到解释（Garrido等人，2008；Stefanics等人，2014）。根据这一理论，vMMN反映了基于记忆的事件预期与实际传入的感觉事件表征之间的比较过程。当某个意外事件不符合内部预期时，就会产生所谓的“预测误差”，即两者之间的不匹配。当更新后的记忆内容与传入的感觉表征相匹配时，这一比较过程便告结束。这一理论认为，vMMN取决于由规律性事件序列所形成的记忆内容特性，当序列发生变化并被识别为预测误差时，就会触发这种类似级联的反应过程。

vMMN有望成为了解视觉空间忽视患者自动变化检测功能变化情况的有效工具，而自动变化检测正是形成和预测规律性能力的重要组成部分。据我们所知，迄今为止仅有两项研究探讨了忽视症中的自动变化检测功能，且这两项研究都采用了听觉异常范式来研究aMMN。Deouell等人（2000）的首项研究发现，患者对左侧声音中的空间异常的自动检测能力存在缺陷，但对右侧声音的检测能力则保持正常。Doricchi等人（2021）的另一项重要研究则在中枢部位呈现音调序列的听觉异常范式中使用了MMN（以及P3）成分，其中异常事件可能出现在左侧、右侧，或相对于标准事件出现缺失。他们的研究结果显示，左侧的异常事件无法诱发aMMN，而右侧的异常事件则可以，这一结果进一步支持了Deouell之前的发现。总体而言，这两项研究表明，至少在听觉领域，左侧对规律性违背的自动识别能力存在缺陷。这种缺陷可能反映出内部预测的测试与更新过程出现了紊乱，或者患者无法察觉那些可能违反或更新这些规律性的刺激。不过，尽管视觉忽视症中的视觉缺陷更为常见且往往更为严重（Gainotti，2010；Stone等人，2019），但目前仍没有研究探讨过视觉空间忽视症中的vMMN现象。

为能够分别研究左侧和右侧刺激呈现时的上述事件相关电位成分，我们采用了被动异常范式，在屏幕的左下侧和右下侧分别呈现两个独立但同时出现的刺激序列（Csikós等人，2023）。这一点非常重要，因为在日常生活中，视觉空间忽视患者与健康个体一样，通常会同时面对多个并行出现的刺激序列，或来自两侧的刺激信息。设计这项任务的目的正是为了能够分别研究两侧的事件识别和变化检测过程，这反映了视觉空间忽视症的一个典型特征，即患者的右侧感知功能相对保留，而左侧则存在缺陷。

我们采用了OFF-ON刺激方法（Sulykos等人，2017），在这种方法中，刺激元素为几何菱形图案，其形成机制是菱形的某些部分先消失（OFF事件），然后再重新出现（ON事件），从而形成两种不同的事件类型，供认知系统进行处理。这种刺激方法特别有用，因为在ON事件期间如果持续呈现完整形状，就会导致低级适应现象，这样一来，标准事件与异常事件之间的对比度就不会因低级输入结构的适应而受到干扰。以往使用这种方法的研究发现，当刺激排列非侧化且仅有一个事件序列时，只有OFF事件才会诱发vMMN，这是因为完整形状的重新出现（ON事件）并不被视为“意外”现象（Sulykos等人，2017）。另一项采用与本研究相同刺激安排的研究（Csikós等人，2023年）发现，参与者能够充分处理来自两侧的刺激序列，这一表现可通过外源性成分的出现来体现，但并非完全如此。因此，对于左侧刺激引发的“关闭”事件，他们仅能产生vMMN反应，而对于右侧刺激引发的“开启”事件则能产生该反应。本研究的目的是分析C1、C2/N1以及vMMN成分，以确定视觉模态中事件检测的自动过程以及对规律性违背的识别功能是如何受到VSN影响的，同时将其与未出现忽视症状的右半球中风患者及健康个体进行比较，还要探究在VSN患者群体中这些功能如何随时间变化以及经过康复训练后的改变情况。我们招募了三组受试者：出现VSN症状的右半球中风患者、未出现VSN症状的中风患者，以及健康对照组。在测试期间，VSN患者和中风患者都在接受住院康复治疗，VSN组患者在康复开始时、康复结束时以及大约四个月后分别接受了评估。这种纵向设计不仅让我们能够研究VSN患者的自动变化检测功能，还能了解其是否随着康复进程而发展变化。传统上，VSN被认为是一种影响空间左侧的综合征，但关于该侧隐含处理功能是否完好无损，研究结果并不一致。因此，我们的主要问题是：针对左侧刺激的vMMN反应是会减弱、消失还是保持完整？同时我们假设，对于右侧刺激，该反应应与健康对照组相似且依然存在。此外，我们预计所有组的C1和C2/N1这两种外源性成分在面对左侧和右侧刺激时都能正常出现，不会出现缺陷。另外，我们还想探究VSN是否比单纯的中风会带来更显著的负面影响。最后，我们想了解VSN组中，针对两侧刺激的C1、C2/N1以及vMMN成分是否会随时间发生变化，如果会，变化方式又是怎样的？更具体地说，我们预期在VSN组中，针对左侧刺激的vMMN反应会减弱，而针对右侧刺激的反应则仍保持完整。其次，我们预期康复前相比康复后，左侧vMMN反应的缺陷会有所改善。第三，我们预期在VSN组中，C1和C2/N1成分在不同组之间，或面对左侧与右侧刺激时，不会存在任何差异。

受试者情况
共有50名受试者参与本研究，其中17名为VSN患者（11名女性，平均年龄为53.88±10.28岁），16名为年龄匹配且无VSN症状的中风患者（8名女性，平均年龄为56.81±13.26岁），还有17名为年龄匹配的健康对照组受试者（7名女性，平均年龄为53.89±10.79岁）。年龄匹配是在个体层面进行的，以VSN患者的年龄为基准，允许的年龄差异范围为±3岁，两个对照组中也有多名受试者的年龄与VSN患者相匹配。

行为学研究结果
当数据不满足正态分布假设时，我们采用了非参数检验方法。

VSN组
康复前：注视点变化反应的正确率平均为88.80%（标准差为12.53）；平均反应时间为660.42毫秒（标准差为288.65）。在t检验和Wilcoxon符号秩检验中，左侧与右侧的异常刺激条件之间不存在显著差异（正确率：t(17) = -0.26，p = 0.789；反应时间：Z = 2.01，p = 0.055）。

康复后：注视点变化反应的正确率……

讨论
在本研究中，我们旨在探讨早期视觉处理在视觉空间忽视（VSN）这一症状形成中的作用。这项研究很重要，因为根据一些重要理论，VSN会损害注意力系统（Corbetta & Shulman，2011；Bartolomeo等人，2012），因此这类理论认为，自动（预先注意）处理的脑电反应不会出现太多缺陷。我们研究了早期的外源性事件相关电位成分C1……

作者贡献说明
Nóra Csikós：写作——审稿与编辑，写作——初稿撰写，可视化处理，方法学设计，研究实施，正式数据分析，数据整理，概念构建。Petia Kojouharova：软件应用，方法学设计，正式数据分析。Zsófia Anna Gaál：写作——审稿与编辑，项目监督，资源协调，项目管理，正式数据分析，概念构建。István Czigler：写作——审稿与编辑，写作——初稿撰写，项目监督，资源协调，项目管理，方法学设计，正式数据分析。

参考文献
Hanna等人，2017；Heslenfeld，2003；Kremlá?ek等人，2016；Luck，2011；Thiebaut de Schotten等人，2014。

利益冲突声明
? 作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。