《Next Nanotechnology》：Neuro-tumoral dialogue: A comprehensive review of molecular mechanisms, clinical heterogeneity, and therapeutic frontiers
癌症神经科学已从根本上重新定义了恶性肿瘤的本质，将神经系统从被动的结构元件重新定位为肿瘤进展的核心驱动因素。本综述系统阐述了神经元与癌细胞之间的动态双向对话，解析其分子基础、环境依赖性异质性及新兴的治疗脆弱性。研究人员详细阐明了肿瘤如何劫持神经系统的信号传导架构，通过征用神经递质、神经营养因子及发育性轴突导向程序来促进自身增殖与播散。本工作的核心论点在于恶性肿瘤之间存在关键机制差异：中枢神经系统（CNS）肿瘤与神经回路形成功能性突触整合，而胰腺癌、前列腺癌等外周癌症则以自主神经（交感与副交感）重塑及感觉神经激活（包括侵袭性神经周围侵犯）的复杂互作网络为特征。此外，研究人员探讨了关键的神经免疫串扰机制，即神经信号如何通过调控免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的形成进而削弱免疫检查点阻断（ICB）疗法的疗效。这一认知的演进催生了一类新型肿瘤学策略，包括药理性受体阻断、去神经支配及旨在恢复肿瘤免疫治疗敏感性的联合疗法。然而，显著的障碍——尤其是肿瘤间异质性及现有临床前模型的局限性——仍制约着临床转化进程。推进该领域发展需要建立经过验证的神经生物标志物、开发复杂的类器官共培养体系，并应用空间多组学技术，从而将癌症神经生物学的基础原理转化为新一代有效肿瘤治疗方案。
引言
研究人员正在从根本上重新评估将癌症视为单纯细胞突变疾病的传统模型。长期以来，研究主要聚焦于肿瘤的遗传构成及其与局部微环境的相互作用。当前已浮现出更复杂的系统性视角，将神经系统识别为肿瘤进展的主动参与者与关键协作者，而非无关的旁观者。这种认知演变推动了癌症神经科学的兴起，该领域致力于研究神经结构与癌细胞之间被称为“神经-肿瘤对话”的复杂双向信号传导。这种相互作用现已被确认为癌症生物学的核心要素，决定了疾病从起始到转移扩散的全过程。肿瘤通过劫持人体必需的控制与通讯系统，以前所未有的方式有效调控其增殖、侵袭和长期存活。神经协同作用的早期证据来自脑部研究，胶质瘤等肿瘤被观察到与大脑自身的突触网络形成电整合。开创性研究表明，神经元与癌细胞之间的功能性突触并非单纯的生物学异常，而是胶质瘤进展的主要驱动因素，谷氨酸等神经递质可直接促进肿瘤扩张与侵袭。这一发现确立了重要先例。随后，随着研究扩展至中枢神经系统以外的癌症，神经-肿瘤对话的完整图景逐渐清晰。科学家已证实，密集的神经纤维网络广泛浸润于胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌等多种外周肿瘤中。在这些组织中，神经纤维密度及其介导的复杂神经免疫互作始终与更具侵袭性的疾病表型、不良预后及显著的治疗抵抗相关。这种神经征用具有明确且重大的临床后果，在众多实体瘤中，更高的神经浸润程度与更高的转移率和更低的患者生存率直接相关。尽管这些基础性发现确立了癌症神经科学的关键研究领域地位，但其快速发展也凸显了该领域存在深刻复杂性与重大知识缺口，阻碍了临床转化。确切的分子通路往往尚不明确，且其影响呈现高度可变的环境依赖性。首要挑战在于理解神经系统的双重功能，其可能像“双刃剑”一样，既促进肿瘤生长，也可能在某些情况下抑制肿瘤生长。此外，中枢神经系统肿瘤的特征性突触整合与外周癌症中普遍存在的神经周围侵犯（PNI）及自主神经重塑之间的显著差异，表明单一通用模型不足以解释神经-肿瘤通讯。这种变异性不仅使科学认知复杂化，也为新疗法开发设置了巨大障碍。事实上，尝试转化β-阻滞剂等前景良好的临床前数据所获得的临床结果不一致，凸显了我们目前对这些复杂系统认知的局限性。因此，该领域正处于关键转折点，拥有丰富的相关性证据，但需要一个统一的框架来解决这些机制模糊性，并为未来的临床方法提供指导。虽然近期多篇综述已绘制了癌症神经科学的广泛交叉领域，但该领域仍在快速发展。特别是Winkler等人建立的状态-of-the领域综述奠定了癌症神经科学的概念支柱，涵盖直接的旁分泌与电化学神经元-癌症通讯，以及跨越多种恶性肿瘤的间接神经免疫互作。在此基础上，本综述的独特之处在于明确了中枢神经系统突触整合与外周自主神经/感觉神经支配之间的显著生物学二分法，同时特别强调了包括纳米技术赋能递送在内的下一代精准干预策略。至关重要的是，尽管癌症神经科学的基础生物学现已确立，但将这些见解转化为有效治疗仍受到传统药理学局限性的严重阻碍。系统性给予β-阻滞剂或抗NGF单克隆抗体等神经抑制剂常导致不可接受的脱靶毒性和较差的肿瘤穿透率。因此，本综述专门将这些经过验证的神经-肿瘤机制映射到新兴的纳米技术干预措施，提出工程化纳米载体作为实现时空精确破坏神经-癌症轴的必要桥梁。超越局部神经-肿瘤串扰，新兴框架现在将癌症发病机制概念化为对整个机体神经稳态的系统性劫持。正如Wang等人详述的，肿瘤不应仅被视为局部生长物，而应被视为颠覆脑-体神经回路（包括内感受和免疫感受）的实体，以破坏机体平衡并促进有利于进展的大环境。这种系统性视角为理解以下章节所述的局部分子机制如何促成更广泛的全身性癌症表型提供了重要背景。
方法学
为保证文献评价的透明性与可重复性，检索与筛选流程参照2020年PRISMA指南设计。需明确说明，本手稿仅为定性系统综述，未进行定量Meta分析数据提取或效应量计算。由于未产生原始实验数据，统计分析部分（包括重复次数与显著性检验）不适用于本工作。
纳入标准与信息来源
文献筛选由预定义的纳入与排除参数指导，依据PICO模型组织，确保聚焦且全面的综合。纳入标准限定为2012年1月至2024年9月期间发表的完全同行评审文献，仅限英语语言，且必须明确研究神经-肿瘤串扰的机制驱动因素，包括生化通讯（如神经营养因子与神经递质活性）、组织结构修饰（如轴突发芽与PNI）及连接癌细胞、神经与免疫系统的三方互作研究。排除非原始格式，包括病例报告、信件、社论及独立会议摘要。同时排除仅将神经密度与患者预后相关联而未探索基础生物学机制的观察性研究。此外，仅关注癌症治疗神经毒性副作用（如化疗诱导的周围神经病变）的文献不予纳入，除非研究直接阐明这些现象如何改变神经-肿瘤通讯轴。未纳入预印本，因其未经同行评审验证可重复性。所有缩写首次提及时定义，适用处采用SI单位与国际纯粹与应用化学联合会合规命名法。由于未进行实验操作，化学纯度、试剂来源或实验条件说明不适用于本工作。
检索策略与筛选流程
为确保文献综述的全面性与稳健性，检索系统覆盖Web of Science（核心合集）、Scopus和PubMed三大科学数据库。检索限定为2012年1月至2024年9月期间发表的英语文章，这一时间段特别涵盖了自主肿瘤神经支配关键发现之后的时期，标志着该领域现代分子时代的开端。检索策略采用精心设计组合的自由文本词与受控词汇，覆盖神经-肿瘤微环境相关内容。为最大化覆盖范围，对所有检索到的文章的参考文献进行了反向追踪（即滚雪球法），以识别初始数据库检索可能遗漏的其他相关文献。经过严格的多层筛选流程，最终选定61篇基础同行评审文章作为本全面综述的基础。筛选流程包括两名独立评审员进行的标题与摘要筛选、全文审查，以及分歧解决机制。定性数据由一名研究人员提取，并由其他研究人员验证准确性与完整性。
神经-肿瘤通讯的分子交响乐
神经纤维与恶性细胞之间的通讯由生化信号与物理互作的复杂互作介导。这种分子语言源自正常身体功能，允许肿瘤利用神经系统促进自身存活与扩张。这种互惠互作建立了自我维持的促恶性反馈环路。理解这种信号传导架构至关重要，因为它构成了下文所述环境依赖性临床差异的机制基础。
自主与感觉神经递质信号：恶性肿瘤的主要信使
必须区分纯粹传递中枢来源交感与副交感刺激的传出自主神经系统（ANS）与包含躯体和内脏伤害感受器的传入感觉神经系统。ANS通过释放传出神经递质直接驱动肿瘤进展，而感觉纤维并不以标准传出方式向肿瘤传递信号，而是通过外周轴突反射影响局部肿瘤微环境，释放降钙素基因相关肽（CGRP）和P物质等神经肽以诱导神经源性炎症。外周神经系统（PNS）的两个分支均被肿瘤征用，尽管通过不同的受体-配体系统与下游效应器。
肾上腺素能信号
作为负责“战斗或逃跑”反应的交感神经系统是肿瘤进展的关键贡献者。其主要神经递质去甲肾上腺素（NE）附着于癌细胞上常过表达的β2-肾上腺素能受体（ADRB2），启动下游环磷酸腺苷（cAMP）-蛋白激酶A（PKA）通路，激活转录因子cAMP反应元件结合蛋白（CREB），促进增殖、抑制凋亡、增强血管内皮生长因子（VEGF）产生并增加基质金属蛋白酶（MMPs）。这种促恶性轴在前列腺癌、胰腺癌和乳腺癌中已有充分记录。
谷氨酸能信号
在大脑中，谷氨酸发挥关键作用。胶质瘤细胞拥有α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，并主动分泌谷氨酸，建立自我强化的前馈机制。这种持续的谷氨酸能刺激驱动钙依赖性增殖与迁移。因此，肾上腺素能信号例证了外周自主系统如何促进实体瘤生长，而谷氨酸能信号则展示了在中枢神经系统内运作的类似机制，强调了癌症征用神经递质的普遍性及环境特异性。
GABA能信号
γ-氨基丁酸（GABA）表现出环境依赖性功能。在肺癌中，肿瘤来源的GABA可引导巨噬细胞极化为免疫抑制性M2样状态，说明神经递质如何间接塑造肿瘤微环境。这种神经递质信号的神经免疫维度将此处讨论的分子机制与下一节探讨的更广泛神经免疫轴联系起来。
胆碱能信号
乙酰胆碱（ACh）通过毒蕈碱型乙酰胆碱受体（mAChRs）和烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）刺激细胞增殖与存活。虽然传统上与节后副交感纤维相关，但肿瘤微环境中的胆碱能信号极其复杂。乙酰胆碱也是节前交感纤维和躯体运动神经元的主要神经递质。此外，肿瘤微环境中存在显著的非神经元乙酰胆碱来源，例如胆碱乙酰转移酶（ChAT）表达的CD4+和CD8+T细胞主动合成并释放乙酰胆碱。这创造了决定局部免疫动力学的自分泌与旁分泌信号环路，使得非选择性胆碱能阻断具有挑战性。在前列腺癌中，副交感自主神经功能与肿瘤起始和进展直接相关。其效应可根据受体亚型和细胞环境呈现双重性。
神经营养因子与生长因子
神经营养因子，包括神经生长因子（NGF）和脑源性神经营养因子（BDNF），建立了互惠信号动力学。与原肌球蛋白受体激酶A（TrkA）和TrkB结合触发磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/细胞外信号调节激酶（ERK）级联，维持癌症干细胞群并驱动血管生成。它们还充当化学引诱剂，吸引神经纤维进入肿瘤块，从而在物理上重塑肿瘤微环境。
结构重塑与发育劫持
神经-肿瘤通讯超越生化信号，涵盖肿瘤微环境的物理重组，这一过程通常涉及征用发育程序。
轴突导向线索
Netrins、Slits、Semaphorins和Ephrins在肿瘤中重新表达，建立吸引新生神经纤维（新生神经发生）的梯度。在黑色素瘤中，肿瘤神经支配由这些发育导向程序的再激活塑造，促进促肿瘤性神经招募。
肿瘤诱导的神经元重编程
在头颈癌中，p53突变肿瘤细胞释放含有microRNA（miRNA）的外泌体，当被三叉神经感觉神经元（伤害感受器）吸收时，诱导向肾上腺素能样细胞的表型转换。这一过程有效地劫持感觉通路执行自主神经样功能，用NE富集肿瘤微环境。
神经周围侵犯（PNI）
作为胰腺癌和前列腺癌等侵袭性外周癌症的定义特征，神经周围侵犯是沿混合神经束（包含运动、感觉和自主纤维）发生的主动过程。雪旺细胞髓鞘化所有外周轴突，因此PNI不限于单一纤维亚型。癌细胞释放因子触发雪旺细胞采取促侵袭、修复样状态。这些“活化的”雪旺细胞随后创建迁移路径，帮助癌细胞沿神经鞘扩散，从而促进转移。历史上，试图使用系统性抗NGF单克隆抗体（如tanezumab）阻断PNI和癌症疼痛因严重副作用（包括快速进展性骨关节炎和矛盾性痛觉过敏）而被放弃。因此，利用功能化纳米颗粒在肿瘤微环境内严格递送小分子Trk抑制剂或抗NGF siRNA，从而在规避系统性神经毒性的同时阻止PNI，具有迫切的临床合理性。
神经免疫轴：肿瘤微环境中的三角关系
神经系统与免疫系统深度互联。基于上述神经递质与神经营养因子信号，神经输入常在肿瘤微环境内建立免疫抑制设置，允许肿瘤逃避免疫检测并抵抗免疫治疗。神经介质可通过促进巨噬细胞M2极化、创造免疫抑制性中性粒细胞表型、损害树突状细胞成熟及直接诱导T细胞耗竭等方式，促进肿瘤免疫逃逸。感觉神经（伤害感受器）释放CGRP和P物质等神经肽，通过诱导神经源性炎症削弱树突状细胞功能并导致T细胞耗竭。肿瘤内的神经损伤触发白细胞介素-6（IL-6）驱动的炎症反应，招募免疫抑制细胞并促进抗程序性死亡-1（抗PD-1）抵抗。虽然这些神经免疫逃避机制是癌症神经科学的普遍标志，但肿瘤的具体解剖起源强烈决定了这种对话的结构执行方式，需要在下一节中对中枢神经系统与外周恶性肿瘤进行比较。
跨癌症类型的比较分析
尽管神经-肿瘤通讯的基本原理在不同癌症中保持一致，但其具体实施在中枢神经系统与外周恶性肿瘤之间存在显著差异，导致潜在机制及其临床表现的明显分化。
中枢神经系统肿瘤：整合性恶性肿瘤
中枢神经系统恶性肿瘤与神经元形成功能性谷氨酸能突触（“突触致癌作用”），将神经元冲动转化为致癌信号。脑转移瘤也采用这一策略，在脑转移微环境中，细胞因子网络进一步放大这种促肿瘤微环境，创造维持肿瘤存活与免疫逃逸的条件。
外周实体瘤：被神经支配的肿块
外周肿瘤以涉及交感、副交感和内脏感觉神经回路的三方神经-肿瘤对话为特征。例如，在胰腺癌和骨癌中，投射到背根神经节（DRG）的内脏传入神经不仅介导严重的癌症相关疼痛，还通过释放促炎神经肽在局部主动促进肿瘤进展。胰腺导管腺癌（PDAC）表现出密集的感觉与自主（交感/副交感）神经纤维网络。在前列腺癌中，肿瘤促进交感与副交感自主神经的生长。认识到这些不同的神经支配解剖模式——中枢神经系统的突触整合与外周的自主神经浸润和PNI——有助于开发定制的靶向治疗策略，以破坏每种肿瘤类型征用的特定通路。
治疗策略：破坏非法对话
对这些神经依赖性的深入理解开辟了癌症治疗的崭新前沿，其特征为旨在中断这种有害病理连接的策略。
药物干预
最具临床进展的治疗策略涉及重新利用靶向神经递质受体的现有药物。β-阻滞剂已得到广泛研究，但其在前瞻性临床试验中的结果不一致。这表明其有效性可能局限于特定患者群体或肿瘤特征，迫切需要预测性生物标志物。更具特异性的干预措施也在开发中，例如旨在抵消神经源性免疫抑制的CGRP受体拮抗剂，以及NMDA受体拮抗剂（不仅能抑制谷氨酸信号，还具有重编程肿瘤相关巨噬细胞的有益效应）。
去神经支配策略
手术与化学去神经支配已在临床前研究中显示出疗效，现代技术使用逆行性病毒示踪剂实现高度靶向消融。
为克服系统性药物阻断的局限性和侵入性去神经支配的技术挑战，新范式强调通过精准干预重编程神经-肿瘤串扰。该领域的未来在于亚型特异性神经靶向，并结合纳米技术赋能的药物递送系统。这些平台可被设计为将治疗载荷（如小干扰RNA或小分子抑制剂）直接递送至神经-肿瘤界面，实现最小化脱靶神经毒性同时最大化抗肿瘤疗效的空间精度。
联合疗法
考虑到肿瘤微环境的复杂性，联合疗法很可能比单药治疗更成功。一种特别有前景的方法是将神经靶向药物与免疫治疗相结合。其基本原理是释放免疫系统的“神经刹车”，将免疫学上“冷”、无反应的肿瘤转化为“热”肿瘤，从而被免疫检查点抑制剂有效靶向。将这些药物与化疗或放疗配对可产生协同效应，因为神经通常提供保护肿瘤细胞免受细胞毒性治疗损伤的促存活信号。
神经-肿瘤界面的纳米医学：克服药理学局限性
癌症神经科学的临床转化仍受到传统神经药理学制剂固有药代动力学和生物分布限制的深刻阻碍。虽然系统性给予泛β-肾上腺素能阻滞剂或神经营养因子抑制剂等受体拮抗剂在临床前研究中显示出令人信服的疗效，但其临床效用始终受到剂量限制性、靶上/脱瘤毒性的限制。例如，试图达到治疗可行的瘤内交感神经溶解剂浓度常引发严重的心血管和血流动力学损害。此外，许多实体瘤致密的描述性间质和高间质流体压限制了传统小分子药物的穿透力，病理生理学异质性严重限制了药物在恶性病变中的被动积累。当靶向中枢神经系统恶性肿瘤或PNI生态位时，血脑屏障（BBB）和血神经屏障（BNB）的强大生物屏障进一步阻碍药物递送，使得系统性药物阻断基本无效。
纳米医学引入了一种变革性的、范式转换的解决方案来规避这些神经肿瘤学瓶颈。通过利用生物工程纳米级支架（如脂质纳米颗粒、聚合物胶束和细胞膜衍生的仿生囊泡），治疗药物可被屏蔽免受系统性清除和过早降解，同时有利地重塑其药代动力学和生物分布。至关重要的是，这些纳米载体的表面结构可进行功能化以实现主动、受体介导的靶向。用高亲和力肽配体、适配体或单克隆抗体装饰纳米平台允许载体选择性归巢至神经-肿瘤界面，包括脑内皮和肿瘤细胞上过表达的受体，以驱动受体介导的转胞吞或内吞作用。例如，工程化以识别侵袭性胶质细胞或雪旺样细胞上过表达受体的纳米结构，或肿瘤细胞上的β-肾上腺能和神经营养因子相关受体，可促进肿瘤或血管周围生态位内的高度局部化、受体介导的内化。这种空间精度将治疗载荷精确地锚定在病理性神经-肿瘤交叉对话的解剖部位，在最大限度提高疗效的同时保护远处稳态神经回路。
此外，这种纳米技术赋能的递送解锁了结构脆弱或高效载荷的治疗潜力，否则这些载荷不适合系统性给药。除了运送常规小分子神经抑制剂外，优化的纳米载体可将先进的大分子和基因组调节剂直接递送入神经周围生态位。小干扰RNA、microRNA或CRISPR-Cas9核糖核蛋白的封装允许直接表观遗传或转录组沉默神经元来源的存活因子及相应的肿瘤受体，从根本上在基因组水平拆除神经肿瘤轴。
为实现绝对时空控制，下一代纳米治疗平台整合了针对肿瘤微环境独特理化特征的刺激响应材料。这些“智能”纳米载体被设计为具有环境不稳定化学键，在系统性循环期间保持完全惰性，但在穿透肿瘤微环境后，由局部致病线索（如轻度细胞外酸中毒、局部缺氧、升高的基质金属蛋白酶或高浓度活性氧）触发快速结构解体。这种生物响应门控确保神经抑制载荷仅在恶性中心内释放。最终，靶向、刺激响应纳米载体的整合代表了癌症神经科学的重要进化步骤，提供了一种高度特异性的通道，以克服生物屏障、减轻严重神经系统性毒性，并安全地切断肿瘤与神经系统之间的非法对话。
临床意义、挑战与未来方向
临床应用于新兴模式
癌症神经科学从机制洞察到临床现实的转化正获得切实的进展，几种开创性治疗模式正从实验室走向患者护理。一个里程碑式范例是专门工程化用于胶质瘤的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法。近期临床研究证明，靶向胶质瘤特异性抗原的CAR-T细胞可穿透中枢神经系统微环境并发挥强效抗肿瘤效应，代表了治疗这些难治性肿瘤的重大进展。这种方法例证了对神经-肿瘤界面（特别是免疫抑制性中枢神经系统微环境）的更深入理解如何能被直接用于设计更有效的细胞免疫疗法。
作为这种免疫学方法的补充，一种完全不同的策略利用了神经系统自身的解剖结构作为药物递送管道。纳米气味颗粒的新兴应用代表了中枢神经系统靶向治疗的范式转变。这些平台利用嗅觉神经通路——从鼻腔到大脑的直接解剖管道——递送治疗剂穿过血脑屏障，这是中枢神经系统肿瘤学中最艰巨的障碍之一。通过利用这种天然神经路线，纳米气味技术完全绕过体循环，以最小的系统性毒性实现靶向中枢神经系统药物递送。这两种模式共同说明了一个更广泛的原则：神经-肿瘤轴的独特生物学，不仅是障碍，本身也可被重新用作治疗机会。
临床与预后意义
肿瘤神经支配的预后相关性现已在多种癌症组织类型中得到确立。升高的瘤内神经纤维密度独立预测更差的临床结局，与增强的侵袭性、增加的转移播散和显著降低的总生存期相关。将这种生物学洞察转化为临床实践，神经标记物为完善患者分层提供了一条有前景的途径，从神经纤维蛋白密度的简单免疫组织化学定量到更复杂的转录组神经基因表达特征，从而实现更精确的个体风险评估并潜在指导治疗决策。
研究的局限性与转化障碍
尽管本综述广泛概述了神经-癌症互作，但必须明确界定其局限性以正确语境化结论的影响与解释。从方法论角度来看，我们严格遵守PRISMA指南将分析限制在严格探索已验证分子通路的英语同行评审文章。虽然严格的筛选标准确保了聚焦机制研究，但可能排除了可提供额外临床背景的有价值的关联数据。通过有意排除非英语出版物、广泛的流行病学登记和纯粹的观察性临床报告，本综合可能忽略了关于患者人口统计学和神经-肿瘤现象更广泛人群患病率的重要现实世界洞察。
此外，本工作中提出的推论自然受到现有科学文献内在偏倚的限制。当前癌症神经科学不成比例地强调成人胶质母细胞瘤模型和谷氨酸能通讯，中枢神经系统肿瘤的分子分类框架仍在完善和扩展中。因此，此处综合的突触整合模式和潜在治疗靶点可能并不普遍适用于所有神经系统恶性肿瘤（如儿童低级别胶质瘤），也未完全捕获研究较少的信号网络（包括多巴胺能和胆碱能通路）的动态。
最重要的是，本文讨论的治疗潜力需要审慎解读。该领域绝大多数基石发现源于啮齿动物模型或静态小规模细胞培养。这些实验装置经常无法准确反映人类肿瘤中发现的严重空间肿瘤间异质性（以不同肿瘤克隆之间高度可变的受体表达谱和交感、副交感及感觉神经亚型的不一致浸润模式为特征）以及复杂的三维细胞生态系统。当这些建模缺陷与普遍缺乏纵向追踪数据以及持续存在的神经药理学障碍（即设计能有效平衡肿瘤穿透与减轻系统性靶上副作用的药物）相结合时，临床转化变得异常复杂。因此，虽然神经-癌症轴无疑是一个生物学上有效的靶点，但直接将这些实验室机制投射到临床成功尚不成熟，凸显了对复杂的人类模拟研究平台的迫切需求。
此外，在癌症神经科学这样快速扩张的领域，科学界日益重视已发表发现的再现性与稳健性。虽然本综述旨在全面覆盖已确立和新兴机制，但作者承认科学论述的动态性质以及对文献进行批判性评估的持续需求，包括可能正接受数据完整性或再现性审查的研究。我们已尽可能用多个独立来源证实关键发现，反映了对科学真理的集体和严格追求。
前进之路
标准化与验证
开发用于评估肿瘤神经支配和神经生物标志物的经验证的标准化方法势在必行。
下一代临床前模型
需要患者来源的类器官与神经元共培养以及人源化小鼠模型。
利用先进技术
该领域的未来与采用最先进技术密不可分。空间转录组学和多组学等技术可提供肿瘤微环境内涉及神经、肿瘤和免疫细胞的细胞组织和通讯网络的高分辨率图谱。将这些大型数据集与人工智能和机器学习相结合，对于发现新的治疗靶点和预测性生物标志物至关重要。至关重要的是，扩大利用肿瘤学人工智能的全球合作对于解析这些大规模多维数据集以及加速跨不同患者群体识别可操作的神经-肿瘤靶点不可或缺。为实现这些目标，需要一种新的研究范式。拟议的综合工作流程将下一代临床前模型与先进的多组学和人工智能驱动的分析联系起来，以加速将发现从实验室转化为临床。
结论
认识到恶性肿瘤与神经网络之间的双向通讯从根本上改变了肿瘤学范式。神经结构并非仅仅作为惰性支架，而是主动促进疾病进展。我们对现有文献的综合证实，这些相互作用由其解剖起源明确决定：脑肿瘤通常形成直接突触连接，而外周实体瘤严重依赖自主神经浸润和PNI。此外，大量证据有力地将这种神经信号通路与局部免疫抑制的诱导联系起来，从而为检查点抑制剂疗法设立了切实的生理障碍。
尽管受体特异性拮抗剂和纳米药物递送系统等新型干预策略在实验室环境中显示出强劲疗效，但我们必须客观承认，其临床实现仍处于初步阶段。初始临床试验中观察到的患者反应不一（最显著的是系统性β-阻滞剂重新利用的情况），凸显了肿瘤间异质性引入的严重并发症，以及传统动物模型复制人类神经生物学的不足。因此，干预神经-肿瘤界面不应被视为立竿见影的临床万能药。相反，它代表了一个高度复杂的新兴治疗方向。将癌症神经科学原理转化为明确的患者获益，最终将取决于神经科学家、肿瘤学家、生物工程师、纳米技术专家和计算生物学家之间强化的多学科合作，以推动预测性生物标志物的严格鉴定、先进人类来源共培养模型的采用，以及高度精准的局部治疗策略的实施。
