《Nature Mental Health》：SSRI/SNRI and long COVID in children and adolescents with neuropsychiatric conditions: a cohort study from the RECOVER Initiative
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摘要：长新冠（Long COVID，即SARS-CoV-2感染后急性后遗症，postacute sequelae of SARS-CoV-2 infection，PASC）已成为儿童及青少年的重要公共卫生问题，但其发病相关影响因素尚不完全清楚。选择性5-羟色胺
摘要：长新冠（Long COVID，即SARS-CoV-2感染后急性后遗症，postacute sequelae of SARS-CoV-2 infection，PASC）已成为儿童及青少年的重要公共卫生问题，但其发病相关影响因素尚不完全清楚。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）及5-羟色胺–去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotonin–norepinephrine reuptake inhibitor，SNRI）广泛用于治疗儿童神经精神疾病，并可能通过影响参与感染后症状发生的免疫及自主神经通路发挥作用。研究人员通过一项回顾性队列研究，分析了美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）Researching COVID to Enhance Recovery（RECOVER）联盟37个医疗系统中共110,955名患有 preexisting 神经精神疾病且确诊SARS-CoV-2感染的儿童及青少年（5–20岁），探讨SSRI/SNRI使用与长新冠相关结局的关联。结果显示，SSRI/SNRI使用与临床记录的长新冠诊断（ICD-10-CM U09.9）无显著关联，但与各别长新冠症状间存在异质性关联——SSRI/SNRI使用者发热、寒战及脱发风险较低，而体位性心动过速综合征（postural orthostatic tachycardia syndrome，POTS）、认知功能障碍及疲劳等神经及全身性疾病结局风险较高。上述发现提示，抗抑郁药暴露可能与青少年感染SARS-CoV-2后不同的长新冠症状表现模式相关，值得进一步研究。
论文解读：患有神经精神疾病的儿童及青少年中SSRI/SNRI与长新冠（long COVID）的关联——基于RECOVER Initiative队列研究
长新冠（Long COVID，即SARS-CoV-2感染后急性后遗症，postacute sequelae of SARS-CoV-2 infection，PASC）被 provisional定义为急性SARS-CoV-2感染至少3个月后持续存在且不能用其他诊断解释的症状，可表现为疲劳、脑雾、呼吸困难、自主神经功能障碍及抑郁焦虑等神经精神症状。既往研究多聚焦成人人群，儿童及青少年虽也可发生长新冠且症状谱可能不同，但相关危险因素尚未明确。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）及5-羟色胺–去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotonin–norepinephrine reuptake inhibitor，SNRI）广泛用于儿童青少年心境、焦虑及其他神经精神疾病的治疗，已有假说认为其可通过抗炎、免疫调节、抗血小板及5-羟色胺能调节等机制减轻长新冠风险，成人观察性研究及临床试验（如TOGETHER试验、STOP-COVID试验）提示氟伏沙明（fluvoxamine）等SSRI可能降低COVID-19重症率，但SSRI/SNRI对既往患有神经精神疾病的儿童青少年感染SARS-CoV-2后发生长新冠的影响尚缺乏证据。鉴于此类患儿可能因生物学易感性及医疗差异更易出现感染后后遗症，且美国数百万青少年长期接受SSRI/SNRI治疗，明确其是否改变长新冠发病风险具有重要临床及公共卫生意义。为此，研究人员依托NIH RECOVER（Researching COVID to Enhance Recovery）Initiative电子健康记录（electronic health record，EHR）数据开展大规模回顾性队列研究，探讨感染前SSRI/SNRI暴露与新发长新冠表现之间的关联。研究最终纳入110,955名5–20岁有确诊SARS-CoV-2感染及preexisting神经精神疾病的儿童青少年，其中12,416人（11.2%）于感染前后窗内曾使用SSRI/SNRI。倾向评分分层校正混杂后发现：SSRI/SNRI使用与临床长新冠诊断编码U09.9无显著关联（RR 1.12，95% CI 0.92–1.36），但与23项预设长新冠症状/疾病复合终点风险升高相关（RR 1.56，95% CI 1.23–1.99）；具体症状层面，发热和寒战（RR 0.86，95% CI 0.75–0.99）及脱发（RR 0.69，95% CI 0.49–0.96）风险降低，而血栓栓塞事件（RR 1.93，95% CI 1.35–2.77）、认知功能障碍（RR 1.84，95% CI 1.39–2.43）、体位性心动过速综合征（postural orthostatic tachycardia syndrome，POTS；RR 1.33，95% CI 1.18–1.51）、疲劳和不适（RR 1.20，95% CI 1.07–1.34）、全身疼痛（RR 1.19，95% CI 1.05–1.35）及腹痛（RR 1.13，95% CI 1.03–1.25）等风险升高。该研究表明SSRI/SNRI在患有神经精神疾病的儿童青少年中与长新冠症状谱存在复杂、症状特异性的关联，既不全面保护也非全面有害，强调对此类患者需个体化风险评估与监测。本文发表于《Nature Mental Health》。
主要关键技术方法
研究人员采用回顾性队列设计，数据来源于NIH RECOVER Initiative整合的美国37个儿童医疗机构EHR数据库，研究时段为2020年3月1日至2024年3月19日。纳入标准：年龄5–20岁、有实验室确认或临床记录的SARS-CoV-2感染、感染前已有神经精神疾病诊断、基线期（感染前24个月至前7天）及随访期（感染后28–179天）各有≥1次就诊记录。暴露定义为感染前28天至感染后28天内开具过SSRI（西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林）或SNRI（去文拉法辛、度洛西汀、文拉法辛）。长新冠结局包括ICD-10-CM U09.9长新冠诊断代码及23种专家共识确定的长新冠相关症状/疾病（排除基线已患同种疾病者），于标准化随访窗评估。收集人口学、慢性病负担（应用儿科医学复杂度算法Pediatric Medical Complexity Algorithm）、急性COVID-19严重程度、疫苗接种状态、基线医疗利用率及研究中心等协变量。采用倾向评分分层（propensity score stratification）控制混杂，用修正泊松回归（modified Poisson regression）估算相对风险（relative risk，RR）及95%置信区间（confidence interval，CI）；进行年龄、性别、种族/族裔、肥胖状态及急性感染严重度的亚组分析，排除不典型诊断人群及U09.9代码启用前病例的敏感性分析，并以26个阴性对照结局校准未测混杂偏倚。
研究结果
Cohort identification and baseline characteristics（队列确定与基线特征）
从RECOVER儿科队列筛选出110,955名符合标准的受试者，SSRI/SNRI组12,416人（11.2%），非用药组98,539人（88.8%）。SSRI/SNRI组女性（68.7% vs 50.6%）、16–20岁青少年（55.9% vs 34.0%）、非西班牙裔白人（68.4% vs 47.3%）比例更高；神经精神疾病中以焦虑障碍（73.0% vs 32.6%）及重性抑郁障碍（47.3% vs 14.5%）为主，非用药组孤独症谱系障碍及交流/运动障碍更多见。两组急性COVID-19严重程度相近（约55%无症状，约35%轻症），SSRI/SNRI组慢性病复杂程度略高、≥2剂疫苗接种率更高（46.6% vs 37.3%）。结论：研究成功构建大规模靶向后暴露儿童青少年队列，两组基线特征差异经倾向评分校正后平衡。
Incidence of long COVID outcomes（长新冠结局发生率）
SSRI/SNRI组临床长新冠诊断（U09.9）发生率1.13%，非用药组0.79%；但23项长新冠症状/疾病复合终点发生率SSRI/SNRI组更低（10.13% vs 18.14%）。单项症状中疲劳不适（4.24% vs 2.59%）、POTS（3.51% vs 1.82%）、头痛（4.63% vs 3.74%）、全身痛（2.94% vs 1.93%）、心律失常（3.05% vs 2.22%）在SSRI/SNRI组更常见，呼吸道症状略低（7.25% vs 8.18%）。结论：虽整体复合症状发生率较低，特定神经及自主神经症状在SSRI/SNRI暴露组更常出现。
Adjusted risk estimates for long COVID events（长新冠事件的校正风险估计）
倾向评分调整后，SSRI/SNRI使用与U09.9长新冠诊断无显著关联（RR 1.12，95% CI 0.92–1.36），但与23项长新冠症状/疾病复合终点风险显著升高相关（RR 1.56，95% CI 1.23–1.99）。具体为：发热和寒战（RR 0.86，95% CI 0.75–0.99）及脱发（RR 0.69，95% CI 0.49–0.96）风险降低；血栓栓塞事件（RR 1.93，95% CI 1.35–2.77）、认知功能障碍（RR 1.84，95% CI 1.39–2.43）、POTS（RR 1.33，95% CI 1.18–1.51）、肝酶异常（RR 1.33，95% CI 1.02–1.73）、疲劳和不适（RR 1.20，95% CI 1.07–1.34）、全身痛（RR 1.19，95% CI 1.05–1.35）及腹痛（RR 1.13，95% CI 1.03–1.25）风险升高。结论：SSRI/SNRI暴露与长新冠表现呈症状特异性双向关联，部分炎症相关全身症状减少，部分神经—自主神经后遗症增多。
Subgroup and sensitivity analyses（亚组与敏感性分析）
按年龄、性别、种族/族裔、肥胖状态及急性感染严重度分层的结果与上述主分析一致；排除不典型神经精神诊断及U09.9代码启用前病例未改变结果；26个阴性对照结局均无显著关联。结论：主要发现稳健，未测混杂可能性低，结果可信。
讨论与结论翻译
此项大型回顾性研究发现，患有神经精神疾病的儿童青少年感染前SSRI/SNRI使用与长新冠表现之间存在复杂且症状特异性的关联。尽管SSRI/SNRI组23项长新冠症状/疾病整体发生率数值较低，但症状特异性分析显示POTS及认知功能障碍等某些神经及自主神经症状/疾病风险升高，而发热、寒战及脱发风险降低。SSRI/SNRI是儿童青少年神经精神疾病的既定有效治疗，未治疗本身具严重风险；本研究不支持因长新冠顾虑而随意停用或更改适应证内SSRI/SNRI，但提示对接受SSRI/SNRI治疗的青少年长新冠康复过程中应关注POTS、认知障碍、疲劳及疼痛等特定症状。未来需进一步阐明SARS-CoV-2感染致血脑屏障（blood–brain barrier，BBB）完整性改变与SSRI/SNRI中枢暴露及神经免疫交互作用在长新冠症状谱形成中的作用。
