《Vision Research》：Retinal circuits in silico: A review of modern retina models and a vision for their future
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近二十年来，在记录技术（recording technologies）和深度学习（deep learning）的推动下，视网膜视觉处理模型在规模和预测能力方面均取得显著进展。当前模型涵盖从功能性高性能架构到详细生物物理模拟的广泛谱系。研究人员对此谱系的前沿现状
近二十年来，在记录技术（recording technologies）和深度学习（deep learning）的推动下，视网膜视觉处理模型在规模和预测能力方面均取得显著进展。当前模型涵盖从功能性高性能架构到详细生物物理模拟的广泛谱系。研究人员对此谱系的前沿现状进行综述，重点关注利用这些模型深化对视网膜处理理解所需的关键进展，并倡导围绕共享数据集、模块化可组合模型和标准化基准构建科学生态系统，认为此类基础设施将加速模型驱动的发现，并使研究界能够聚焦于神经变异性（neural variability）、适应性（adaptation）和细胞类型多样性（cell-type diversity）在视网膜编码中作用等开放科学问题。
研究背景与问题
视网膜（retina）是具有高度复杂性和可及性的神经回路，长期以来被神经科学家视为"脑的窗口"（window to the brain）。其明确的输入输出关系，以及执行光适应（light adaptation）和特征提取等基本任务的分层结构，使其成为研究神经计算、形成神经信息处理理论和检验计算建模技术的理想系统。视网膜模型不仅深化了对早期视觉的认识，更常常开创后来应用于计算神经科学其他领域的方法。数十年来，该领域的计算模型沿着复杂性和预测能力不断提升的轨迹演进。
Carandini等人于2005年提出，当研究人员能够预测视觉系统对任意刺激的反应时，才算真正理解其功能。本文重新审视这一定义，并结合当前严重依赖人工神经网络（artificial neural networks, ANNs）的建模格局进行探讨。研究人员并非提供详尽的历史回顾，而是聚焦于近十年左右涌现的方法，探索从功能性参数丰富型深度学习架构到旨在将结构与功能直接关联的详细机制性模型之间的谱系。为具体支撑这一讨论，研究人员首先梳理驱动视网膜模型发展的实验数据，包括视觉刺激和神经记录技术，随后转向模型本身，涵盖深度学习、生物物理及混合方法，继而讨论模型的评估方式及其可解释性技术，最后展望视网膜模型研究的未来，倡导多种方法的融合、全面的数据共享和模型基准测试，并强调新一代模型可能帮助解答的关键科学问题。
当前研究面临的核心挑战在于：尽管模型预测精度不断提高，但高性能深度学习模型的"黑箱"特性导致预测与理解之间的脱节；同时，模型在适应性、神经变异性和细胞类型多样性等复杂现象上的刻画仍存不足，亟需建立标准化的数据共享和评估体系以加速科学发现。
主要技术方法
研究人员为开展此项综述研究，主要运用了以下关键技术方法：在视觉刺激方面涵盖了参数化刺激（如时空白噪声、漂移光栅）和生态有效性刺激（自然场景、模拟眼动）；在神经记录技术方面，分析了多电极阵列（multi-electrode arrays, MEAs）和双光子功能成像（two-photon functional imaging）两类互补技术；在模型架构方面，系统梳理了线性非线性-泊松模型（Linear-Nonlinear-Poisson, LNP）及广义线性模型（Generalised Linear Model, GLM）、深度学习的核心-读出（core-readout）架构（包括卷积神经网络convolutional neural networks, CNNs、循环神经网络recurrent neural networks, RNNs和基于Transformer的模型）、规范性模型（normative models）、生物物理模型（biophysical models，如基于Hodgkin-Huxley动力学的模拟）以及混合模型（hybrid models）；在模型评估与解释方面，涉及定性评估（已知视网膜现象的重现）和定量指标（如Pearson相关系数、可解释方差比例Fraction of Explainable Variance Explained, FEVE），以及刺激优化、梯度分析和最大兴奋输入（Most Exciting Input, MEI）等可解释性技术。
研究结果
数据：视觉刺激与神经记录
研究人员首先分析了视觉刺激的选择及其对模型构建的影响。参数化刺激中，时空白噪声因其平坦的功率谱密度成为线性系统识别的经典工具，通过脉冲触发平均（spike-triggered average, STA）可有效估计神经元的线性感受野（receptive field, RF）；而漂移光栅等虽有助于特定特性刻画，但均存在简化视觉现实的问题。生态有效性刺激方面，研究涵盖从静态自然图像到动态自然场景的光谱，包括引入模拟注视眼动（fixational eye movements）、扫视（gaze shifts）或微扫视（microsaccades）的抖动，以及针对动物感官 apparatus 定制的刺激（如小鼠栖息地的UV-绿色通道双色影片）。
神经记录技术方面，多电极阵列具有亚毫秒级高时间分辨率和视觉刺激无干扰的优势，但需经过尖峰分类（spike sorting）步骤；双光子成像则在空间分辨率和细胞类型特异性方面表现卓越，可实现给定视野内几乎所有活跃神经元的高密度记录，但时间分辨率受激光扫描速度和荧光指示剂动力学限制，且测量可能干扰视觉刺激。研究还特别强调了重复呈现刺激以量化反应变异性的重要性。
视网膜模型：从功能性到机制性谱系
线性非线性及广义线性模型：LNP模型将刺激-反应关系分解为线性时空滤波器、静态非线性和泊松脉冲生成三个阶段。GLM通过引入脉冲后历史滤波器扩展了这一框架，可捕捉不应期和神经元间耦合，其参数估计保证收敛到唯一最优解，使其成为视网膜群体建模的标准概率框架。Pillow等人2008年的标志性研究通过拟合耦合GLM揭示了细胞类型间的系统性兴奋性和抑制性相互作用，利用相关结构显著提升了解码视觉信息的能力。然而，GLM单层线性滤波无法表征视网膜分层回路执行的分层级非线性计算（如物体运动敏感性、对比度适应和省略刺激反应），这促使领域向深度学习转向。
深度学习模型：此类模型采用"核心-读出"架构，核心部分为所有建模神经元共享，提取视觉刺激中的非线性特征；读出层则将共享特征映射到个体反应。核心可采用卷积（如Klindt等人2017年的时空可分离卷积）、循环（如Batty等人2017年的RNN架构，可无固定时间上下文窗口地学习任意长时程依赖）或Transformer架构（注意力机制允许时间和空间感受野的动态调整）。为解决大规模神经元群体的参数效率问题，Klindt等人发展了空间定位读出层，通过学习空间掩码确定从核心网络特征图的特定位置"读出"给定神经元的活动。在随机性建模方面，Ding等人2023年通过在第一两个隐藏层的输入刺激和预阈值激活中引入高斯噪声，并结合二项分布采样，实现了对脉冲随机性和噪声相关性的建模。
规范性模型：该类模型从系统应优化何种功能假设出发，而非直接拟合神经记录。高效编码假设（efficient coding hypothesis）认为视网膜在噪声和代谢约束下最大化通过视神经的信息传输，可产生中心-周边ON和OFF感受野、色拮抗信号等。Taylor等人2024年训练脉冲神经网络进行未来帧预测，发现预测100毫秒后未来帧的模型最能预测不同物种的RGC反应，并重现了运动调谐和省略刺激反应等现象。May等人2025年则发现基于视网膜波（retinal waves）的预训练可加速后续自然影片训练。
生物物理模型：在机制性谱系末端，生物物理模型基于Hodgkin-Huxley动力学等生理特性模拟神经元电活动。Baek等人2020年的定制视网膜模拟平台模拟了从光感受器到RGC的主要信号通路，采用分块房室模型；Ly等人2025年使用NEURON软件开发了基于共聚焦显微镜数据的虚拟灵长类视网膜，通过"触碰邻神经元"规则生成树突分支。Ezra-Tsur等人2021年开发了视网膜刺激建模环境研究星暴无长突细胞（starburst amacrine cells, SACs）和方向选择性RGC的方向选择性机制，发现输入动力学沿SAC树突的空间分布对离心方向偏好起重要作用，抑制性耦合增强方向选择性。Deistler等人2025年基于JAX深度学习库开发了可微分模拟框架Jaxley，实现了GPU加速和通过反向传播的梯度优化，用钙成像数据拟合了包含光感受器线性滤波、双极细胞非线性点模型和RGC生物物理详细模型的简化视网膜模型。
混合模型：整合谱系两端的优势。Idrees等人2024年将基于光转导级联的生物物理光感受器适应模块实现为可训练神经网络层，可数值求解底层生化反应的常微分方程组。Schr?der等人2020年开发了视网膜内层的可微分回路模型，用双指数核和非线性建模两类无长突细胞的抑制性反馈，通过最大化和记录反应的相关性进行优化。Sridhar等人2026年提出了仅含每神经元四个可调参数的空间对比敏感度简洁模型，假设视网膜处理根本上依赖于空间对比而非整体亮度。Ding等人2021年引入捕捉快慢适应动力学（长达10秒）的模型，使用线性-非线性-动力学（Linear-Nonlinear-Kinetic, LNK）模块，其快参数与自然场景和白噪声联合优化，慢参数则通过空间平均的一维时间强度迹线进行调谐。
模型评估
研究人员区分了定性评估和定量评估。定性评估检验模型是否重现已知的视网膜计算现象，包括潜伏期编码（latency coding）、频率倍增（frequency doubling）、预测性反应、运动预期（motion anticipation）和省略刺激反应（omitted stimulus response）等。Maheswaranathan等人和Tanaka等人展示了卷积神经网络可定性重现多种行为。
定量评估分为训练时和测试时指标。训练时指标常用作优化目标，包括泊松损失（适用于脉冲反应建模）、平均绝对误差和均方误差。测试时指标利用重复刺激呈现提供可解释的预测性能度量，常用Pearson相关系数（预测反应与重复记录平均之间的相关性，对尺度和均值不变）和FEVE（量化模型捕获的刺激驱动方差比例）。估计这些指标需考虑试次间变异性，留一法oracle（jackknife oracle）估计最大可达相关性，但重复次数少时可能低估真实上限。
模型解释
研究人员强调，完美预测但不提供洞见的模型科学价值有限。当前大多数当代模型均在可微分框架中构建，为解释技术创造了统一方法论。刺激优化和梯度分析可突出驱动特定模型神经元的输入；最大兴奋输入（MEI）生成可发现单个神经元的多种兴奋模式。H?fling等人2024年利用MEI在一类原本所知为对比度抑制反应的RGC中发现了新的颜色选择性。Burg等人2024年引入了最区分性刺激优化目标。Goldin等人2022年通过局部脉冲触发平均（local spike-triggered average, LSTA）分析神经元对自然图像小扰动的反应，证明了LSTA的情境依赖性。Ding等人2023年使用Fisher信息确定刺激空间中最可区分的方向。Maheswaranathan等人2023年基于积分梯度技术将模型"中间神经元"的贡献归因于网络输出，提出了省略刺激反应的生物可信机制，认为其源于至少两个OFF双极通路和一个双相ON双极通路的相互作用。
讨论与结论
研究人员指出，当前视网膜的"标准模型"已从线性滤波经LNP、GLM发展到多通道线性-非线性级联模型，但该模型仍不完整，最先进模型仍存在未解释的可解释方差。核心困境在于：最高性能的模型基于不透明的深度ANNs，可能出现"有预测而无理解"的情况。因此，理解需要可解释性作为补充，可沿三个可量化轴 pursued：模型近似真实刺激-反应变换的准确度、变换是否可从规范性原理推导、以及哪些回路元素对计算因果必要。
在建立预测性和可解释性视网膜模型方面，研究人员认为应以生物学和进化论引导地应用奥卡姆剃刀，辅以模型蒸馏方法。当前深度学习模型在适应性方面存在明显不足，包括不同亮度水平、人工与自然刺激间时空相关性的变化，以及行为状态和驱动引起的适应。促进这一修剪和扩展过程需要标准化基础设施。
关于推动视网膜研究前沿，研究人员强调：群体编码方面，需显式建模细胞间和细胞类型间的相互作用，包括共享双极细胞输入、无长突细胞介导的抑制性调制、相关变异性等；变异性建模方面，并非所有试次间变异性均为随机噪声，存在可重复的内部状态漂移，将变异性建模为隐藏或缓慢变化的调制函数可改善预测精度并揭示塑造神经编码的潜在生理过程。
从视网膜建模到脑研究的启示在于：视网膜模型可作为验证解释性方法的中间试验台，尤其在缺乏清晰细胞类型标签的脑区应用前，可先在有接近真实标签的视网膜模型上测试算法。
研究结论部分指出，按照Feynman"我不能创造的，我就不理解"的建构性标准，理解视网膜意味着能够从其本身可归约为熟悉成分的基础组件重建其输入-输出行为。为此需要参与"构建-检验"循环：模型不断与生物参考系统测试；预测反应或因果干预效应的任何差异标志着理解上的精确、可定位缺口，进而推动受规范性理论和实验数据 inform 的新模型组件生成。令人鼓舞的是，这一循环正成为可测量和部分自动化的能力：从观测行为重构系统的智能代理系统，以残余行为差异为评分，指向了模型驱动的视网膜理解可在规模上 pursued 的未来，.supported by 本文倡导的数据共享、基准测试和模型共享。
