Cell：Arc蛋白通过细胞外囊泡促进tau蛋白的扩散

　　

当阿尔茨海默病（AD）发生时，细胞内错误折叠的tau蛋白会形成神经纤维缠结。这种病理变化在细胞间传播，但具体的分子机制仍不清楚。

近日，美国犹他大学等机构的研究人员发现，小鼠大脑中一种名为Arc的蛋白质有助于将tau蛋白从病变脑细胞扩散到健康脑细胞。

这项成果于6月29日发表在《Cell》杂志上，有助于研究人员设计新疗法来阻止疾病扩散。

通讯作者、犹他大学神经生物学教授Jason Shepherd博士表示：“我们找到了一种有望阻止阿尔茨海默病进展的新途径，这让我感到很兴奋。”

致命的乘客

通过研究携带或不携带Arc蛋白的阿尔茨海默病小鼠模型，研究团队发现Arc是毒性tau蛋白扩散所必需的。

正常情况下，Arc蛋白在脑细胞间充当重要的信使：它包裹在细胞外囊泡（EV）中，这种囊泡在神经元之间漂移，传递重要信息。不过，有毒的tau蛋白会附着在Arc蛋白上，搭乘“顺风车”从病变神经元转移到健康神经元。

所有脑细胞，无论健康与否，都含有tau蛋白。但在阿尔茨海默病中，tau蛋白开始在神经元内聚集形成巨大而粘稠的缠结，最终导致细胞死亡。

第一作者、犹他大学的Mitali Tyagi博士解释说：“它们可以分解成更小的粘性分子，称为tau种子，这些种子可以转移至新的神经元。一旦健康的tau蛋白接触到这些tau种子，就会被‘污染’。因此，病理过程会在健康的神经元中重新开始。”

在阿尔茨海默病小鼠模型中，研究人员在大脑内发现了含有Arc蛋白和“粘性”tau蛋白的细胞外囊泡。这些含有Arc和tau蛋白的微小囊泡可以感染健康细胞，并形成新的tau蛋白缠结。

但在缺乏Arc蛋白的阿尔茨海默病小鼠模型中，其大脑内细胞外囊泡几乎不含tau蛋白，也无法再将疾病传播给新的细胞。“当我们去除Arc蛋白后，我们发现tau蛋白的转移明显减少，几乎消失了，” Tyagi说。

一把双刃剑

尽管阻断Arc蛋白似乎可作为阿尔茨海默病的治疗方案，但这种蛋白在疾病早期可能还发挥保护作用。Arc蛋白通过清除过量的有毒tau蛋白，帮助病变细胞存活更长时间。

研究人员发现，在缺乏Arc蛋白的小鼠中，由于无法将有毒的tau蛋白从病变细胞中排出，这些病变细胞死亡得更快。

“当Arc蛋白缺失时，tau蛋白会被困在神经元内并积累到毒性水平。当Arc蛋白存在时，tau蛋白可以通过细胞外囊泡释放出来。尽管这有助于减少原始神经元内tau蛋白的积累，但释放出的tau蛋白会被邻近的健康神经元吸收，从而促进病理变化的传播，” Tyagi说道。

这表明，与阻止tau蛋白从病变细胞中释放相比，阻止有毒的tau蛋白进入健康细胞可能是一种更有效的治疗策略。

研究人员发现，与小鼠一样，人类脑组织中也存在包含Arc和tau蛋白的细胞外囊泡，这表明tau蛋白在人体内可能以类似的方式扩散。

不过，他们也提醒，还需要开展更多研究才能开发出治疗方法。“我们目前的大部分研究都是在小鼠身上进行的，而不是人类，” Shepherd说。

“我们有一些线索表明，小鼠体内发生的情况也可能发生在人类身上，但我们目前还不能确定。而且，我们离研发出任何治疗方法还很远。但这可能会为我们实现这一目标开辟新的途径。”

令人兴奋的是，未来的疗法或许能够“中途拦截”这些含有毒性tau蛋白的细胞外囊泡，也就是在它们从病变细胞释放出来之后、感染健康细胞之前。此类疗法虽然无法修复已有的脑损伤，但或许能够阻止疾病的进展。