探索免疫系统与神经系统之间的相互作用，是当今生物医学研究领域中最令人兴奋且充满希望的方向之一。这一研究有望加深我们对复杂而有趣的生物学现象的理解，揭示分子通路及致命病理机制，进而为疾病治疗提供有效方案。《自然·免疫学》作为“聚焦神经免疫连接”系列的一部分，邀请了五篇综述文章，总结该领域的最新进展，并探讨其中的挑战与研究重点。

记忆在多个生物学层面上被编码，从神经元网络中突触的长时程增强，到抗原特异性记忆B细胞和T细胞的形成，再到免疫细胞与非免疫细胞的表观基因组重编程。在他们的观点文章中，叶和金塔纳探讨了中枢神经系统中的免疫细胞与非免疫细胞编码炎症事件表观遗传记忆的能力。要形成这种“炎症记忆”，初始刺激引发的表观基因修饰必须能在后续刺激下改变基因表达。与其它巨噬细胞类似，小胶质细胞对二次刺激的反应更为强烈——例如，它们会增加参与炎症、抗原呈递或吞噬作用的基因表达。星形胶质细胞、神经元和少突胶质细胞也能通过DNA、组蛋白和染色质修饰来表观遗传编码炎症记忆。作者们分析了支持炎症记忆的主要机制、所诱导的“记忆”类型，以及这类预处理对精神分裂症、自闭症谱系障碍和神经退行性疾病等神经系统疾病易感性的影响。

在一篇综述文章中，罗宾·克莱因研究了经典免疫分子如何调节正常脑功能，尤其是在学习和记忆方面。先天免疫分子——包括模式识别受体、补体蛋白、主要组织相容性复合体I类分子（MHC-I）、细胞因子和趋化因子——存在于所有脑组织细胞中，能够调控突触重塑与修复以及突触网络的维持等关键生理过程。克莱因提出了“神经免疫系统”这一概念，即神经细胞与免疫细胞通过共同的分子语言传递信息、协同发挥作用并促进修复，同时她还总结了多项证据，表明先天免疫蛋白有助于维持编码记忆的突触网络。神经元中的MHC-I表达会影响突触可塑性和突触结构；补体蛋白能促使小胶质细胞清除突触；突触处表达的细胞因子对正常认知功能至关重要；而抗菌蛋白则是参与记忆形成的神经元网络的重要调节因子。在最原始的多细胞生物中就已检测到神经元表达经典先天免疫受体，这表明免疫系统与神经系统之间存在深厚的进化联系。

星形胶质细胞曾被认为只是起辅助作用的细胞，但现在已被认为是先天免疫中的关键角色。在他们的综述文章中，利德洛及其同事探讨了介导星形胶质细胞免疫功能的信号通路。与外周先天免疫细胞类似，星形胶质细胞也表达多种模式识别受体，这些受体在特定条件下能启动细胞自身的免疫反应。作者们总结了相关证据，表明星形胶质细胞表达Toll样受体、核酸传感器、炎性小体成分以及清道夫受体。这些受体使星形胶质细胞能够检测感染和细胞应激，进而调节防御反应、清除碎片、招募免疫细胞以及与中枢神经系统的沟通，但长期激活则可能引发病理变化。此外，作者们还讨论了目前研究尚处于初期的星形胶质细胞功能，比如其可塑性以及在不同脑区间的差异性。

尽管小胶质细胞功能异常是神经退行性疾病发病的主要驱动因素，但越来越多的证据表明适应性免疫系统也与疾病进展有关。在一篇综述文章中，霍尔茨曼及其同事总结了目前对于适应性免疫如何影响阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症进展的认识。现有证据大多表明，那些高度表达细胞毒性基因的克隆扩增型CD8+ T细胞具有致病作用，而各类CD4+ T细胞亚型的功能意义仍在研究中。作者们仔细分析了关于CD8+和CD4+ T细胞在神经退行性疾病中作用的相互矛盾的研究结果，指出其作用似乎取决于疾病发生的阶段（早期还是晚期）以及T细胞调控的方式（种系敲除或条件性敲除，或是抗体介导的清除）。这些调控方法可能会影响T细胞的发育功能、引发代偿效应，也可能受到技术因素如清除不完全的限制。由于缺乏针对不同T细胞亚型的特异性研究（例如全面清除所有CD4+ T细胞），加之疾病病理特征的多样性，相关研究的解读变得更加复杂。尽管目前对这类T细胞的相应抗原了解甚少，但在神经退行性疾病过程中，CD8+和CD4+ T细胞确实会发生克隆扩增，作者们因此探讨了神经退行性疾病可能存在自身免疫方面的可能性。今年晚些时候，贝彻及其同事将发表一篇综述，探讨细胞因子在中枢神经系统中的作用。

所有为该专题撰文的专家都讨论了这些研究发现在疾病治疗方面的应用潜力。更清晰的分子通路或许能为神经退行性疾病的治疗提供有希望的靶点。更精准地抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的活化，有望防止突触丢失，甚至促进神经再生。已有研究表明，免疫检查点阻断疗法能够减轻小鼠模型中的斑块病变，延缓认知功能下降和神经退行性变。虽然检查点抑制剂的作用机制可能与癌症不同，但其在神经退行性疾病中的应用前景仍需进一步研究。无论是治疗潜力还是对基础科学理解的推动，都凸显出探索神经免疫连接的重要性。