Nature Immunology：白血病细胞如何进入肺部并引起呼吸衰竭

　　

急性髓系白血病（AML）是一种预后不良的血液癌症。由于白血病细胞浸润肺部，患者常常会出现急性呼吸衰竭。这背后的潜在机制尚未明确，治疗干预仍主要依靠经验。

纽约大学格罗斯曼医学院等机构的研究人员近日以空间和单细胞分辨率解析了AML的肺部微环境，揭示了血癌细胞如何进入肺部并导致严重的呼吸问题。

这项研究成果于6月29日发表在《Nature Immunology》杂志上，阐明了急性白血病中的肺部浸润表型，为制定新的治疗策略提供了依据。

通过分析小鼠的肺组织切片以及AML肺部受累患者的组织活检样本，研究人员发现，AML癌细胞通过薄薄的肺泡壁血管浸润至肺部，并渗入结缔组织（基质）。

一旦进入该区域，AML细胞就会通过增加成纤维细胞的数量来改变基质的结构。这些细胞的过度活跃会形成瘢痕样组织（纤维化），从而阻碍呼吸。

研究还发现，AML引起的结构变化会影响肺部免疫细胞的组成，导致攻击癌细胞的细胞群（如淋巴细胞）减少，而抑制免疫攻击的髓系细胞增加。

共同通讯作者、纽约大学格罗斯曼医学院的Iannis Aifantis博士表示：“对于白血病细胞如何侵入肺部、为何引发呼吸衰竭以及类固醇为何能缓解这一情况，我们一直缺乏深入的了解。”

“这项研究首次揭示了能够减少肺部浸润的特定分子靶点，我们可以据此设计出更具针对性的新型药物。”

当患者出现呼吸衰竭时，医生通常会基于专业判断或临床经验来决定是否使用类固醇治疗。研究人员发现，所有因呼吸状况恶化而接受泼尼松治疗的患者，其呼吸功能在12小时内均显著改善。

由于AML细胞起源于骨髓，以往的研究主要关注其与骨髓中免疫细胞的关系，而忽略了肺部的情况。在本研究中，研究人员结合单细胞测序、空间转录组分析和功能实验，揭示了AML与其肺部微环境之间的相互作用。

通过绘制白血病肺部组织中不同细胞类型之间的相互作用，研究团队发现有两种蛋白质是导致肺部广泛炎症并干扰呼吸的驱动因素。

一种是半乳糖凝集素-9（Lgals9），它能结合细胞表面的糖分子并促进细胞间通讯。另一种是白血病细胞表面的白细胞介素-33（IL-33）受体蛋白，它会在受损的肺组织中传递信号。

研究人员发现，由于浸润肺部的炎症和细胞间相互作用，AML细胞会产生更多的Lgals9。同时，AML患者肺部也存在高于正常水平的IL-33受体信号传导。

阻断这两条信号通路中的任何一条都能影响免疫细胞和癌细胞，进而阻止AML细胞向肺部浸润。基于此，一项I期临床试验（NCT05829226）正在测试一种靶向Lgals9的首创抗体疗法是否能够对抗AML。

第一作者、纽约大学格罗斯曼医学院的Varvara Paraskevopoulou博士表示：“下一步，我们计划在临床环境中确定，将Lgals9阻断与标准化疗或靶向疗法联合使用是否能带来额外价值。”