综述：恶性肿瘤与神经退行性疾病中的新兴通路：治疗学视角

《Cells》：Emerging New Pathways in Malignant Neoplasms and Neurodegenerative Disorders: Perspectives for Therapeutics

　　

阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病与恶性肿瘤是全球范围内最常见的年龄相关疾病。癌症的特征为不受控增殖、凋亡抵抗及代谢重编程，而AD及其他神经退行性疾病，包括路易体病（LBD，含帕金森病PD及额颞叶变性FTLD），则以突触功能障碍、神经元丢失、神经炎症及错误折叠蛋白聚集导致的蛋白稳态受损为核心表型。尽管二者表型截然相反，但流行病学与分子层面证据均支持癌症与神经退行性疾病之间存在逆向关联：有癌症病史者AD发病风险降低，而AD患者多种恶性肿瘤发病率更低。这些现象提示，肿瘤发生与神经退行性变可能是衰老过程中共享生物学过程失调后产生的两种分化结局。这一悖论很可能源于调控细胞存活、应激反应、代谢及基因组完整性的核心细胞通路存在差异化调节，同时也可能受衰老通路及分泌型生长因子差异影响。癌症中常激活的促生存与促增殖信号通路——包括磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B（PI3K-AKT-雷帕霉素机制性靶点mTOR）信号、p53功能改变、DNA损伤耐受增强及合成代谢偏移——在AD、LBD及FTLD中往往表达下调或功能失调，此类疾病中神经元对应激高度易感，伴线粒体功能障碍、自噬缺陷及促凋亡级联激活。反之，抑制增殖的抑癌机制虽可预防恶性肿瘤，却会增加终末分化神经元发生退变的易感性。细胞衰老、免疫失调及蛋白稳态丧失等衰老相关进程，也可能在肿瘤发生与神经退行性变中发挥差异化作用。本综述旨在明确特定癌症类型与神经退行性疾病之间的关联，解析连接二者的共有及对立分子机制，并将这些关系置于更广泛的衰老通路（如细胞衰老、蛋白稳态）框架下进行分析。通过整合流行病学、机制研究与治疗学视角，本文强调了癌症、神经退行性变与衰老三者交叉领域的统一生物学原理与转化机会。

引言

阿尔茨海默病（AD）、乳腺癌等恶性肿瘤是全球老龄化人群面临的重大公共卫生挑战。肿瘤发生的核心是细胞周期异常重启、不受控增殖、去分化、凋亡抵抗及代谢重编程；而神经退行性疾病则表现为进行性突触功能衰竭、神经元丢失、神经炎症及蛋白稳态受损伴随聚集蛋白累积，二者看似处于疾病谱系的两端，但越来越多证据表明它们共享同一生物学光谱。过去十年的群体与实验研究一致报道AD与癌症呈逆向关联：癌症病史与AD发病风险降低相关，反之AD也与多种恶性肿瘤发病率下降相关。从机制层面看，这一悖论可能源于衰老过程中调控细胞存活、应激反应及能量代谢的核心细胞通路发生了反向调节。癌症中促进细胞存活与增殖的通路——如PI3K/Akt、mTOR信号、p53功能改变、DNA损伤耐受增强及向合成代谢偏移——在AD中往往下调或功能障碍，神经元对应激高度易感，自噬受损、线粒体功能障碍及促凋亡级联被激活。反之，限制增殖或促进细胞周期阻滞与凋亡的机制可抑制癌症，但会增加终末分化神经元的退变易感性。细胞衰老、蛋白稳态及免疫调节等衰老相关机制失调，也可能在致癌与神经退行性变中产生相反效应。这种逆向关联的阐释还受到癌症治疗对神经系统影响的干扰：部分抗癌药物可通过破坏神经发生、突触可塑性或线粒体功能加剧认知障碍，而靶向治疗与免疫调节剂则可能通过作用于AD发病相关通路（包括炎症、蛋白聚集、细胞衰老）产生神经保护作用，部分抗癌疗法已显示出向AD治疗转化的潜力。本综述的目标包括：进一步明确特定癌症类型与神经退行性变的关联；以此为基础探索恶性瘤与神经退行性疾病之间的机制联系；在共有及特异性衰老通路（如细胞衰老、蛋白稳态）框架下解读上述关联；并据此评估可能双向应用于AD及相关痴呆与癌症的新兴治疗手段。本文通过针对性检索2000年至2025年的PubMed/MEDLINE、Web of Science及Google Scholar数据库，纳入大型队列研究、荟萃分析及具有直接临床意义的机制研究，整合多维度证据识别交叉领域的生物学原理与转化机会。

1.1 阿尔茨海默病与特定恶性肿瘤的逆向关联

衰老是恶性肿瘤与神经退行性疾病共同的首要危险因素。美国约六成新发癌症见于65岁以上人群，最常见类型为前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌等；九成新诊断的重度认知损害（如痴呆）发生于65岁以上人群，AD是最主要的痴呆病因，其次为路易体病（LBD）、额颞叶变性（FTLD）、血管性痴呆（VaD）等。AD的特征是β淀粉样蛋白（Aβ）与tau蛋白累积，导致默认模式网络（DMN）等神经网络渐进性退变，且超过半数病例合并路易小体、血管病变或TDP-43聚集等非AD病理改变。多项观察性研究、荟萃分析及孟德尔随机化研究均支持AD与癌症的逆向关联，但多数研究依赖临床诊断而非神经病理学确认，而AD常被用作认知损害或痴呆综合征的统称，这要求必须通过病理分型分析才能明确特定神经退行性疾病与特定癌症类型的关联。一项纳入18 887名AD患者及5 607 076名参与者的荟萃分析显示，AD患者癌症风险降低约40%，既往癌症史与AD风险降低15%相关，其中吸烟相关癌症（肺癌、头颈癌、膀胱癌、食管癌）的逆向关联最强，激素驱动型癌症（如乳腺癌、前列腺癌）的关联一致性较低。另一项覆盖960万人的荟萃分析显示，癌症与AD发病率下降相关，亚组分析提示非黑色素瘤皮肤癌的逆向关联最为稳定，前列腺癌与结直肠癌也呈逆向趋势但异质性较高，乳腺癌仅单队列显示轻度逆向关联。中国及韩国的队列研究进一步证实，AD人群总体恶性肿瘤标准化发病比约为0.88，肺癌风险下降尤为显著，且这种保护效应在女性、60至79岁人群及AD病程超过1年的人群中更为明显。但需注意，生存偏倚、医疗监测差异、癌症治疗方案异质性及随访时长差异仍是主要方法学局限，目前证据尚不能确立癌症对AD的直接因果保护作用，该逆向关联应被视为复杂的异质性关联而非普适性生物学规律。

1.2 超越AD的神经退行性疾病与癌症的逆向及疾病特异性关联

除AD外，LBD、VaD及FTLD常与AD在临床及神经病理层面重叠，明确逆向关联是否延伸至这些疾病有助于区分共有与疾病特异性机制。LBD包含路易体痴呆（DLB）、帕金森病痴呆（PDD）及特发性帕金森病（iPD），以α-突触核蛋白（α-syn）聚集为核心特征，超三成病例合并Aβ、tau、TDP-43及脑血管病变混合病理。现有研究显示，DLB患者既往癌症史比例低于认知正常对照，神经病理确诊队列中癌症诊断与整体认知功能更好相关，且与TDP-43病理呈负相关，与路易体病理的负相关证据较弱。PD与癌症的逆向关联显著更强：大型荟萃分析显示PD人群总体癌症风险降低约15%，而癌症人群后续发生PD的风险降低约26%，其中吸烟相关癌症、前列腺癌、膀胱癌及部分消化道恶性肿瘤风险下降一致，但黑色素瘤在PD中风险显著升高，是跨研究最稳定的正向关联，乳腺癌、甲状腺癌及血液系统恶性肿瘤的关联则不一致。FTLD是一组以额颞叶选择性变性为特征的异质性疾病，常见致病突变包括微管相关蛋白tau（MAPT）、颗粒蛋白前体（GRN）及C9orf72基因变异。芬兰队列研究显示FTLD患者癌症患病率为9.7%，显著低于AD人群的18.7%及认知正常对照的17.4%，且该趋势不受C9orf72重复扩增状态影响，提示其逆向关联可能强于AD，但特定遗传亚型（如C9orf72扩张携带者）可能表现出独特的癌症易感性。上述发现支持核心衰老相关通路（包括细胞周期调控、DNA损伤应答、蛋白稳态、线粒体功能、衰老及凋亡）的反向调节，可能导致个体对不同神经退行性疾病及癌症的差异化易感性。

1.3 连接癌症与神经退行变的共有及分化衰老机制

1.3.1 共享风险背景下趋异的细胞结局

神经退行性疾病与恶性肿瘤共享高龄、生活方式暴露、代谢综合征（肥胖、糖尿病）等主要危险因素，部分遗传变异对两类疾病的影响方向相反，二者还共同受氧化损伤、线粒体功能障碍、蛋白稳态受损、基因组不稳定及慢性炎症等核心衰老相关细胞应激驱动。在这种共享风险全景下，逆向关联的核心假说认为：衰老相关应激虽普遍提升疾病易感性，但下游细胞应答沿不同分子轨迹分化。部分个体的应激反应通路优先激活促生存与促增殖信号，如PI3K-AKT-mTOR激活、p53介导的凋亡抑制及MYC驱动的细胞周期进入，从而增加癌症风险；另一些个体则启动偏向损伤感知、生长阻滞及细胞丢失的通路，包括p53-p21信号、叉头框O（FOXO）依赖的应激反应、线粒体凋亡及衰老程序，进而易患神经退行性疾病。这种分化结局反映了细胞周期调控、蛋白稳态及代谢适应的调节“设定点”存在差异。转录组学研究支持该观点：衰老相关基因表达变化轨迹更接近退行性疾病特征，而与癌症相关转录程序方向相反，且大量共享风险等位基因对癌症与慢性退行性疾病的影响方向拮抗。例如，p53活性降低、B细胞淋巴瘤2（BCL-2）家族信号增强或mTOR慢性激活介导的凋亡抵抗，可促进致癌扩增，同时保护神经元免于急性死亡与突触丢失，降低AD风险；反之，p53活性增强、mTOR信号受损、过度或失调的自噬及泛素-蛋白酶体系统、溶酶体降解等蛋白稳态清除通路过度激活，虽可限制恶性转化，却会增加突触功能障碍、神经元丢失及蛋白聚集的易感性。因此，癌症与神经退行性变之间的逆向关联可能反映了衰老生物学的根本权衡：优先保障细胞存活、生长及代谢灵活性的通路带来致癌风险，而强调细胞衰老、损伤识别、清除及生长抑制的通路虽抑制癌症，却以增加神经退行性疾病易感性为代价。

1.3.2 促进癌症存活与神经退行死亡的核心信号通路

细胞周期调控失调是癌症与AD机制分化的核心：癌症以细胞周期阻滞失效为特征，CDK4、CDK6通过cyclin D扩增或p16^INK4a缺失持续激活，推动G1-S期转换并绕过衰老检查点，CDK2异常激活支持基因组不稳定状态下的DNA复制，p53与RB信号失活解除对CDK活性的关键约束，最终实现恶性转化。与之相反，AD神经元为终末分化细胞，本应维持永久性细胞周期阻滞，但AD脑内存在病理性细胞周期异常重启，以CDK4、CDK2及CDK5在易感神经元群的不当激活为标志，这种激活不会导致增殖，反而触发神经元应激与死亡；其中CDK5的病理失调由激活剂p35裂解为p25驱动，导致激酶持续激活，促进tau过度磷酸化、突触功能障碍及神经退行变。上述通路并非孤立运作：PI3K-AKT-mTOR与胰岛素样生长因子/丝裂原活化蛋白激酶（IGF/MAPK）信号促进合成代谢生长、蛋白合成及凋亡抵抗；p53-p21与ATM/ATR-CHK1/CHK2信号协调DNA损伤感知、细胞周期阻滞、衰老或凋亡；CDK/RB信号决定应激细胞继续增殖或进入稳定生长阻滞；BCL-2家族蛋白调控线粒体凋亡阈值；FOXO转录因子、自噬-溶酶体通路及蛋白稳态网络提供代偿性应激抵抗，但其慢性失调可导致衰老、蛋白清除受损及炎症相关衰老相关分泌表型（SASP）。因此，相同信号模块可产生分化结局：在增殖组织中偏向恶性存活与扩增，在终末分化神经元与胶质细胞中则偏向生长阻滞、蛋白稳态衰竭、神经炎症及退变。肽基脯氨酰顺反异构酶NIMA相互作用蛋白1（PIN1）、p53及IGF-1信号是解释该逆向关联的关键节点：PIN1在癌症中过表达，通过稳定cyclin D1、β-catenin及MYC等致癌底物促进增殖与进展；在AD中PIN1活性降低或功能受损，限制其对磷酸化tau的异构化作用，促进tau过度磷酸化、聚集及神经原纤维缠结形成。IGF-1在癌症中上调以支持增殖与凋亡抵抗，在AD中则下调或失调，导致神经元代谢受损、突触功能障碍及对Aβ毒性的易感性增加。这些通路的分化调节为共享衰老通路驱动癌症与神经退行性疾病相反结局提供了机制框架。

1.3.3 衰老机制在致癌与神经退行性变中的对立角色

衰老的标志性特征包括基因组不稳定、端粒磨损、表观遗传改变、蛋白稳态丧失、营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭及细胞间通讯改变，这些过程共同塑造衰老相关疾病的易感性。癌症细胞常增强适应性应激反应并维持端粒长度（通过端粒酶或替代延长机制）以支持持续增殖，表观基因组呈现全局低甲基化伴基因特异性高甲基化，促进恶性转化；而神经退行性疾病则以DNA修复受损、线粒体功能缺陷、氧化应激、蛋白稳态能力下降及进行性代谢衰竭为特征。活性氧（ROS）在AD中升高并介导神经元损伤，而多数癌症通过上调抗氧化防御适应氧化应激，支持存活与增殖。在衰老特征中，细胞衰老与蛋白稳态是决定应激细胞走向增殖、阻滞、清除或退变的核心。细胞衰老是由DNA损伤、端粒磨损、癌基因激活等触发的稳定细胞周期阻滞状态，主要由p53-p21^CIP1与p16^INK4a-RB通路介导，阻滞E2F靶基因表达并稳定生长阻滞，同时衰老细胞获得SASP，分泌促炎细胞因子与趋化因子，初期可促进修复，持续存在则导致慢性炎症与组织功能障碍。在致癌过程中，衰老主要通过阻止受损细胞增殖发挥抑癌作用，无法正确启动或逃逸衰老的细胞更易恶性转化；而在脑衰老与AD中，神经元与胶质细胞均可出现衰老样状态，星形胶质细胞与微胶质可表达p16^INK4a上调、SA-β-半乳糖苷酶活性及炎性分泌信号等典型衰老标志物，tau病变模型显示清除衰老胶质细胞可减少tau病理、神经炎症及认知下降，senolytic疗法（如navitoclax、达沙替尼联合槲皮素）可减轻AD模型的神经炎症与淀粉样病变，改善认知功能。蛋白稳态通过协调蛋白合成、折叠、转运及降解（包括自噬、溶酶体系统与泛素-蛋白酶体途径）维持蛋白质稳态，其分化调节是癌症与神经退行性疾病的关键区别：肿瘤细胞因癌基因驱动的高蛋白合成承受显著蛋白毒性应激，通过上调HSP90等伴侣系统及蛋白酶体活性维持快速蛋白周转，支持恶性进展；而神经退行性疾病以蛋白稳态失败为特征，神经元依赖高效的蛋白质量控制系统维持数十年功能，蛋白酶体与自噬-溶酶体通路受损会促进Aβ、tau、α-syn及TDP-43等聚集倾向蛋白累积，且终末分化神经元无法通过细胞分裂稀释毒性蛋白，对蛋白稳态效率下降极度易感。自噬在肿瘤发生早期通过清除受损线粒体限制氧化应激发挥抑癌作用，晚期肿瘤则劫持自噬以应对代谢与微环境应激；在神经退行性疾病中，自噬常初始代偿性激活，随后因溶酶体清除与转运缺陷功能失调，导致自噬流停滞与自噬小泡累积，过度或缺陷的自噬还会损伤突触完整性并促进神经元退变。mTOR、FOXO转录因子及p53整合衰老与蛋白稳态通路：慢性mTOR激活促进合成代谢生长同时抑制自噬，支持致癌但损害AD中的蛋白清除；过度mTOR抑制则可能增强自噬与衰老，同时导致突触功能障碍与神经元损伤。载脂蛋白E（APOE）位点体现了这种拮抗效应：APOE2是AD保护因素，其与特定恶性肿瘤风险的关联则不一致；APOE4显著增加AD风险，但与部分癌症发病率降低的关联存在异质性。类似拮抗效应也见于TP53、CDKN2A、ATM、TERT及IGF-1/PI3K-AKT等调控细胞周期、DNA修复、端粒维持及生长因子信号的基因。此外，非细胞自主机制也参与其中：肿瘤可分泌神经营养因子、生长因子及分子伴侣（如cystatin-C），通过激活PI3K-AKT、MAPK-ERK、mTOR等通路增强神经元存活与蛋白稳态，甚至促进Aβ清除；而神经退行性疾病伴随的系统性应激与炎性分泌表型可抑制外周组织增殖，促进衰老或凋亡，理论上可降低癌症风险。这些双向模型需进一步实验与临床验证，但支持癌症相关营养信号可提供神经保护、而神经退行变可能通过促进衰老、凋亡及免疫介导的肿瘤抑制反向降低癌症风险的假说。

1.4 转化与治疗学启示

过去十年，神经退行性疾病研究与肿瘤学均在免疫调节与精准医学领域取得突破，产生了调控细胞存活、应激反应、表观遗传、炎症信号及免疫通路的药物，其中部分机制也是AD及相关痴呆神经元易感性与韧性的核心，为癌症到神经退行性疾病的药物重定位提供了基础。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）尼洛替尼最初获批用于慢性髓系白血病（CML），可抑制AD与PD脑内异常激活的c-Abl激酶，在实验模型中增强自噬/溶酶体通量，促进聚集蛋白清除，改善多巴胺能神经元完整性并减少α-syn病理，但在人体临床试验中尚未显示明确临床疗效，剂量限制性毒性、中枢暴露不足及安全性问题是主要障碍。另一TKI马赛替尼靶向KIT、Lyn及Fyn激酶，最初用于肥大细胞瘤，II期与III期研究显示其作为胆碱酯酶抑制剂的辅助治疗可减缓轻中度AD患者认知下降，其机制被认为与调节肥大细胞及小胶质细胞活化、发挥抗神经炎症作用相关。表观遗传调节剂是另一重要重定位方向，组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）伏立诺他、帕比司他通过增加组蛋白乙酰化逆转转录抑制，在AD与FTLD谱系tau病变的临床前模型中可恢复突触/可塑性基因表达、改善突触功能并挽救记忆缺陷，但全身毒性与耐受性仍是临床转化的主要壁垒。细胞衰老作为共有但反向调控的机制，推动了源自肿瘤学的senolytic疗法发展，达沙替尼联合槲皮素是最成熟的方案，可清除衰老细胞、抑制SASP信号并改善衰老模型组织功能，在AD模型中可减少神经炎症并改善认知，但老年神经退行性疾病人群的长期给药安全性、脱靶效应及药物相互作用仍需评估。Navitoclax（ABT-263）作为BCL-2/BCL-XL抑制剂，可有效清除衰老细胞并降低衰老模型的神经炎症标志物，但血小板减少症限制了其在老年人群中的长期应用。大规模数据驱动的重定位策略也已识别出候选药物，如伊立替康与来曲唑的组合在临床前模型中减少Aβ与tau病理并改善认知，回顾性人群分析显示暴露患者AD发病率降低，为跨领域药物重定位提供了概念验证。

结论

本综述深入分析了特定恶性肿瘤与衰老人群神经退行性疾病之间的关联，识别了可能具有临床转化价值的汇聚与分化生物学通路，强调靶向细胞衰老与蛋白稳态等衰老相关通路可为肿瘤学与神经退行性疾病的治疗开发提供共同方向。癌症与AD及相关痴呆的逆向关联是衰老研究领域最引人注目的发现之一，群体研究一致显示多种恶性肿瘤与AD、LBD及FTLD风险呈逆向关联；分子层面上，癌症中过度激活的PI3K/AKT/mTOR信号、p53功能改变、DNA损伤耐受增强及代谢重编程等通路，在神经退行性疾病中往往受损，而抑制增殖的抑癌与应激反应通路则可能增加终末分化神经元的退变易感性。衰老相关进程（尤其是细胞衰老与蛋白稳态丧失）在致癌与神经退行性变中具有悖论性双重角色，尽管校正生存偏倚的研究仍支持逆向关联存在，但残余偏倚与诊断差异无法完全排除，特定癌症治疗是否影响AD风险或进展仍待明确。PIN1、p53、IGF-1信号、端粒酶及DNA修复通路是核心候选机制，但连接二者的因果机制仍未完全阐明。需警惕的是，增强神经元存活通路可能增加癌症风险，而抑制增殖通路可能加剧神经退行性变。未来研究需要开展严格校正生存、检出及竞争风险偏倚的纵向流行病学分析，通过细胞与动物模型明确因果关系，整合遗传、表观基因组及转录组数据识别共同调控节点，开展靶向细胞衰老、DNA修复及自噬等核心衰老机制的临床试验，并在老年科学框架下整合上述策略。随着全球人口老龄化，癌症与神经退行性疾病的负担将持续加重，理解二者的交叉机制最终将支持基于核心衰老机制的生物标志物、预防及疾病修饰治疗的整合策略开发。