《Agronomy》：Clinical and Paraclinical Characteristics Relevant to NeuroRehabilitation and Their Outcomes in Postoperative Glioblastoma Patients: A PRISMA Systematic Literature Review
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背景：胶质母细胞瘤（既往称为多形性胶质母细胞瘤，glioblastoma multiforme，GBM）是最常见的侵袭性脑肿瘤，总体生存率最低。初始局灶性神经功能缺损主要归因于瘤周水肿；然而随着肿瘤浸润进展，此类缺损会逐渐加重并转为永久性。新诊断胶质母细胞瘤的
背景：胶质母细胞瘤（既往称为多形性胶质母细胞瘤，glioblastoma multiforme，GBM）是最常见的侵袭性脑肿瘤，总体生存率最低。初始局灶性神经功能缺损主要归因于瘤周水肿；然而随着肿瘤浸润进展，此类缺损会逐渐加重并转为永久性。新诊断胶质母细胞瘤的标准治疗为减瘤性神经外科手术联合Stupp方案。胶质母细胞瘤患者术后恢复是一个长期过程，为获得更理想的结局，应包含神经康复。本综述旨在整合神经肿瘤学、神经外科学与神经康复领域的证据，以更好地理解胶质母细胞瘤术后恢复、功能状态及生活质量（quality of life，QoL）的相关影响因素。本研究同时旨在更新相关知识体系，并尝试优化手术后的脑胶质母细胞瘤患者的相关诊疗方案。方法：为此，研究人员开展了一项系统文献综述，评估上述主题的现有研究进展，采用系统综述和荟萃分析优先报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses，PRISMA，国际广泛认可）方法学，在国际四大数据库中采用特定关键词组合/“检索式”进行领域文献检索。结果：经PRISMA筛选后，14项研究符合预设纳入标准；通过补充手动参考文献筛查及补充检索，共纳入22篇相关文献。纳入研究覆盖了术后胶质母细胞瘤管理的多个相关方向，包括多学科康复的潜在作用、认知干预、神经调控方法及功能评估策略在改善胶质母细胞瘤患者术后结局与生活质量中的作用，同时强调该交叉领域仍需更广泛的探索。讨论与结论：尽管现有信息相对有限且多为探索性，神经康复仍可能改善胶质母细胞瘤患者的功能结局与生活质量。
1. 引言
世界卫生组织（World Health Organization，WHO）分类中已知脑及中枢神经系统肿瘤超过100种，其中高级别胶质瘤具有侵袭性生物学行为与不良临床预后。胶质母细胞瘤是最常见的恶性脑肿瘤，占所有脑肿瘤的10%–15%、所有胶质瘤的50%以上，属于WHO IV级恶性肿瘤，中位总生存期为14.6个月，5年生存率为9.8%（65岁以上人群生存率进一步下降），发病高峰年龄为75–84岁。目前临床将胶质母细胞瘤分为原发性（或“de novo”）与继发性（由WHO II级或III级星形细胞瘤恶性转化而来）：原发性多见于老年人群，症状病史较短（约3个月）；继发性多见于年轻人群，临床病程更长。分子分型层面，约90%的胶质母细胞瘤为异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）野生型，对应原发性，预后差；约10%为IDH突变型，对应继发性，预后较好；其余类型IDH状态无法判定。O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（O6-Methylguanine-DNA Methyltransferase，MGMT）状态及1p/19q缺失情况同样影响肿瘤化疗应答。胶质母细胞瘤临床表现多样，包括头痛、恶心呕吐、运动缺损、癫痫发作、器质性神经精神障碍、行为异常、记忆障碍、语言及视觉损害等，局灶性神经功能缺损与肿瘤部位相关，初期由瘤周水肿导致，经治疗后可逆，随肿瘤浸润可逐渐加重甚至永久遗留。新诊断胶质母细胞瘤的标准治疗为减瘤性神经外科手术联合2005年由Roger Stupp团队与欧洲癌症研究与治疗组织（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）制定的Stupp方案，即放疗（50–60 Gy）联合同步化疗，后续辅以替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）辅助化疗6个月。当前研究同时聚焦于基于分子分型的靶向治疗、基因治疗及免疫治疗以改善患者预后。胶质母细胞瘤患者术后恢复需关注连续性照护、功能恢复、症状控制与生活质量提升，康复方案可涵盖疼痛管理（含物理治疗）、并发症预防与早期识别、康复运动疗法（活动度训练、肌力与耐力训练、有氧运动）、理疗、护理、作业治疗、言语/吞咽功能再训练及心理支持，由于术后恢复周期长，需密切随访监测健康状态，早期发现复发与并发症。本系统综述旨在汇总术后胶质母细胞瘤患者神经康复相关的临床及辅助检查因素，梳理现有文献报告的结局，为该领域康复策略制定与临床实践提供更新视角。
2. 材料与方法
本研究采用PRISMA方法学开展系统文献综述，结合自定义加权量化算法筛选文献，针对成年脑胶质母细胞瘤术后患者，明确研究问题为：术后神经康复（干预）相比常规照护（对照）是否能带来更好的功能、认知及生活质量结局。纳入人群为年龄≥18岁、经组织学确诊脑胶质母细胞瘤并接受手术切除（开颅肿瘤切除）的患者，无论是否接受辅助肿瘤治疗；干预措施包括术后神经康复及术前预康复策略，涵盖物理治疗、作业治疗、言语治疗、认知康复、神经调控技术（如重复经颅磁刺激，repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS）、康复护理及多学科功能恢复项目；对照为术后常规管理（无论是否包含神经康复）；主要结局为功能恢复、运动与语言功能改善、认知技能提升及健康相关生活质量，次要结局包括并发症发生率、住院时长、功能独立性恢复、与康复相关的生存期，以及神经可塑性的影像学或电生理标志物。
文献检索于2026年4月2日完成，覆盖Elsevier、PubMed、PubMed Central（PMC）、物理治疗证据数据库（Physiotherapy Evidence Database，PEDro）四个国际数据库，采用预设关键词组合检索。纳入标准为：2022年1月1日至2024年12月31日发表于ISI索引期刊的英文全文开放获取文献，内容为原创临床研究（前瞻性或回顾性观察研究、干预性试验）或系统/叙述性综述、荟萃分析，研究对象为符合上述人群定义，报告与神经康复相关的临床/辅助检查特征（如神经功能缺损、认知损害、功能状态、影像学关联指标、治疗相关并发症）和/或康复干预及相关功能结局。排除会议摘要、病例报告、非英文文献、临床及功能信息不足的文献、无全文获取的文献。
除PRISMA流程外，研究人员采用基于每年平均被引次数的加权平均定性筛选，结合PEDro量表（0–10分）评估文献科学价值，最终14项研究PEDro评分≥4分（中等质量）进入分析。为提升全面性，对上述14项研究的参考文献进行手动筛查并补充检索，新增8篇符合纳入标准的文献，最终纳入22篇文献。文献筛选由3名研究者独立完成，分歧通过德尔菲法讨论达成共识。定量合成仅纳入3项可提供可比巴塞尔指数（Barthel Index，BI）数据的队列，采用逆方差随机效应模型计算术后/康复基线至出院/康复结束的BI评分均数差（mean difference，MD），预设前后测相关系数为0.50，开展敏感性分析验证结果稳定性。森林图与漏斗图仅用于描述性展示，因纳入数据集数量少且可能存在队列重叠，不进行正式发表偏倚检验。研究已前瞻性注册于国际系统综述前瞻性注册库（International Prospective Register of Systematic Reviews，PROSPERO），注册号为CRD420261324467。
3. 结果
最终纳入的22项研究按核心主题分为三类：康复干预与结局研究（n=7）、与康复相关的神经肿瘤学或支持治疗研究（n=8）、生物标志物/影像学/分子层面研究（n=7），部分研究存在跨类别重叠。
3.1 遗传易感性
多数脑与中枢神经系统肿瘤为散发性，但遗传因素在高等级胶质瘤中起重要作用，一级亲属患胶质瘤的人群发病风险约为普通人群的2倍。易感机制源于DNA损伤修复、染色体稳定性维持、细胞周期检查点调控相关基因的胚系缺陷，主要涉及抑癌基因p53（调控程序性细胞死亡与染色体完整性）、RAS/丝裂原活化蛋白激酶（Rat Sarcoma/Mitogen-Activated Protein Kinase，RAS/MAPK）信号轴（与Ⅰ型神经纤维瘤病NF1功能缺失变异相关）、复制聚合酶校对功能（依赖DNA聚合酶ε与δ1，DNA Polymerase Epsilon，POLE；DNA polymerase delta 1，POLD1）、端粒完整性维持通路（部分受端粒保护蛋白调控）。上述通路异常会导致DNA损伤累积、突变增加与染色体不稳定，是恶性胶质瘤的典型特征；错配修复通路缺失可导致肿瘤超突变表型，在高级别胶质瘤中常见。明确上述遗传学改变有助于指导遗传咨询、个体化治疗与随访监测。
3.2 诊断与监测
3.2.1 液体活检
脑脊液游离DNA（cell-free DNA，cfDNA）分析可用于胶质瘤的分子分型与可操作基因突变检测，相比血浆cfDNA检出率更高（可达100% vs 不足10%），血浆采样则可作为微创疾病监测手段。胶质母细胞瘤细胞释放至脑脊液的细胞外囊泡携带特异性分子标记（如表皮生长因子受体变体Ⅲ，Epidermal growth factor receptor variant III，EGFR v III），可反映肿瘤动态变化并提供预后信息。
3.2.2 新型冠状病毒肺炎（Coronavirus Disease 2019，COVID-19）与诊断延迟
回顾性研究显示COVID-19大流行导致胶质母细胞瘤等侵袭性肿瘤的诊疗延迟，影响预后。
3.3 胶质母细胞瘤管理
3.3.1 手术治疗
标准外科策略为最大程度切除MRI强化病灶，全切相比部分切除可延长无进展生存期与总生存期，选择性病例中次全切除也可获得相当风险水平的良好结局。复发患者重复手术在保障生活质量前提下仍可改善总生存期。切除程度、肿瘤大小与部位、患者年龄、分子分型共同影响临床结局，切除不全、肿瘤体积大或跨中线、不良遗传学特征均预示预后更差。术中5-氨基乙酰丙酸（5-aminolevulinic acid，5-ALA）引导、MRI神经导航、唤醒手术联合术中皮层映射可提升切除范围同时保护正常脑功能。C-蛋氨酸正电子发射断层扫描（C-methionine positron emission tomography，MET-PET）可更精准区分肿瘤与正常脑组织边界，适用于功能区肿瘤手术规划，但需在切除获益与术后神经功能缺损风险间权衡。术后并发症包括缺血、出血、感染、癫痫、静脉血栓栓塞、伤口愈合不良、脑积水，可导致运动无力、感觉与视觉障碍、失语、吞咽困难、共济失调、认知损害，叠加术后体能下降与心理压力，进一步影响功能。神经功能缺损可为暂时性，也可永久遗留，运动缺损多在术后数月内改善，认知损害（尤其是记忆、执行功能、信息处理速度）恢复缓慢且常不完全；焦虑抑郁等心理并发症也会降低生活质量与生存获益。术后标准治疗需结合卡氏功能状态评分（Karnofsky Performance Scale，KPS）制定放疗与辅助化疗方案。
3.3.2 肿瘤治疗
放疗是浸润性脑胶质瘤的核心治疗手段，采用先进技术在保证肿瘤控制的同时减少正常组织损伤，可分为全脑照射、分次放疗、立体定向放射外科，但可能导致认知下降等不良反应。风险随分割剂量＞2 Gy、总剂量升高、照射体积增大、疗程延长而增加，不良反应分急性期（头痛、乏力、皮肤反应、水肿、癫痫）、早迟发期（脱髓鞘、嗜睡）、晚发期（持续性认知损害、放射性坏死），长期毒性可表现为记忆丧失、注意力下降、信息处理减慢、动机减退（海马受照射时更显著），还可出现运动障碍（尤其步态异常）、排尿功能障碍，严重影响生活质量。
化疗以TMZ为核心，MGMT状态影响治疗应答，其他可选药物包括洛莫司汀与贝伐珠单抗。TMZ主要不良反应为血液学毒性（血小板减少、中性粒细胞减少）、乏力、胃肠道症状；洛莫司汀可致迟发性骨髓抑制；贝伐珠单抗与高血压、血栓栓塞、伤口愈合不良、出血风险升高相关。化疗所致认知功能障碍（chemotherapy-induced cognitive dysfunction，CICD）累及超过30%的胶质瘤患者，难以与放疗认知损害鉴别，风险因素包括治疗强度、剂量、疗程及个体遗传、教育水平、神经系统病史，常见损害为记忆、注意力、信息处理速度、语言与执行功能，机制涉及神经毒性、白质与血管损伤、氧化应激、神经发生受损，可降低患者独立性、工作能力与社会参与度，联合认知训练、体力活动、心理支持的康复策略可缓解症状、改善功能与生活质量。
靶向治疗中，溶瘤病毒疗法（采用工程化病毒选择性杀伤肿瘤细胞并激活抗肿瘤免疫）是新兴方向，日本开展的II期试验显示三代溶瘤单纯疱疹病毒1型G47Δ治疗复发胶质母细胞瘤有效，已于2021年获批用于恶性胶质瘤。胶质瘤干细胞（glioma stem cells，GSCs）是治疗抵抗的核心靶点，上皮-间质转化（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT）可赋予肿瘤细胞干样特性、增强迁移侵袭能力，并促进免疫逃逸与治疗抵抗。长链基因间非蛋白编码RNA 2587（Long Intergenic Non-Protein Coding RNA 2587，LINC02587）沉默可抑制胶质瘤细胞增殖、迁移与侵袭并促进凋亡，是潜在新型生物标志物；DNA甲基化等表观遗传修饰在肿瘤发生发展中起关键调控作用。
未来神经肿瘤学发展趋向整合数字健康技术，人工智能（artificial intelligence，AI）与扩展现实（extended reality，XR）可融合临床、影像、分子数据提升诊断、预后评估与治疗规划精度，XR也已逐步应用于手术规划、培训与患者参与，但仍需解决数据可靠性、标准化、临床有效性验证与落地实施挑战。
3.3.3 与神经康复相关的并发症
欧洲神经肿瘤协会（European Association of Neuro-Oncology，EANO）已发布成人原发中枢神经系统恶性肿瘤不良反应的预防、识别与管理指南。瘤周水肿可发生于术后或放疗后，因颅内压升高与血脑屏障破坏导致暂时或持续性神经与认知恶化，术后水肿可致短期记忆、注意力、语言与执行功能损害，放射性水肿多于数月后出现，导致持续性认知下降。癫痫是胶质母细胞瘤常见并发症，与肿瘤刺激脑组织及颅内压升高相关，预防性抗癫痫治疗不常规推荐，发作本身会损害认知与生活质量。疲劳累及半数以上患者，与肿瘤全身消耗、放化疗相关，降低认知效率、功能能力与工作表现，与抑郁、警觉性下降相关，增加跌倒与住院风险。精神认知损害在优势半球或额叶受累、肿瘤生长快、大面积深部胶质瘤切除患者中更突出，焦虑抑郁会进一步加重症状，影响生活质量；相关风险因素包括肿瘤部位、占位效应、水肿、癫痫、用药史、高龄，放化疗的预测价值较弱，药物与非药物干预（认知康复、物理与作业治疗、虚拟现实训练、高压氧治疗）均有潜在获益。运动损害可源于肿瘤侵犯运动通路或治疗相关损伤，可为暂时性或永久性，降低独立性、功能能力与生活质量，严重程度受肿瘤部位、水肿、手术影响、疾病进展与心理因素共同影响，目前缺乏标准化评估体系，需多学科整合评估。吞咽障碍患病率为8%–79%，可由感觉运动通路受累（尤其相关颅神经损伤）或认知损害导致，累及口腔、咽、食管各期吞咽过程；语言障碍多与优势半球语言网络及白质通路受累相关。
3.4 治疗目标
胶质母细胞瘤患者预期寿命有限，神经、精神认知与情绪衰退速度快，对健康相关生活质量负面影响显著。肿瘤体积（尤其术前与术后残余体积）是生存核心预测因子，但当前指南仍多采用简化风险分层，可能忽略体积与分子因素，导致临床医生为减少长期治疗毒性推迟辅助治疗。胶质瘤管理的核心挑战是实现最大肿瘤切除与神经认知功能保护的平衡，即“肿瘤-功能平衡”，该理念同时指导放疗与化疗规划，目标是在最大化肿瘤控制的同时最小化功能损害，强调神经可塑性并支持个体化照护。患者功能状态常用KPS评估，疾病自然进展与肿瘤治疗的累积不良反应会严重损害患者自主性、认知表现、职业功能与整体幸福感，可在治疗前即出现，也可发生于全程管理中，因此长期生活质量维护已成为肿瘤照护的核心目标，认知表现与工作回归是衡量长期功能的代表性指标。
3.5 对患者生活质量的影响——神经康复的作用
神经康复应纳入所有良恶性脑肿瘤的治疗体系，核心目标为最大化功能结局，兼顾症状管理、自主性提升与生活质量改善。研究显示BI评分（0–100分，分值越高独立性越强）在术后康复入院与出院时的差值可预测生存获益，术前基线BI评分可区分患者康复过程中的功能转归分组，结构化早期住院康复可改善术后功能结局。住院康复在脑肿瘤患者中的有效性与其他神经疾病（如卒中、创伤性脑损伤）相当，核心机制为促进适应性神经可塑性，内容包括物理治疗、康复护理、言语吞咽治疗、作业治疗、认知训练、心理与健康教育支持，可在住院、门诊或家庭场景开展。物理治疗可改善活动能力、肌力与整体身心状态，术后第一天即可启动渐进性活动，从床上坐起、站立逐步过渡到辅助行走与独立步行，个性化步态训练、平衡练习、抗阻与有氧运动可安全缓解步态平衡障碍、肌无力与疲劳，术前预康复还可提升患者对手术与放化疗的耐受度。吞咽与言语治疗可评估并制定个体化干预方案，降低吸入性肺炎、营养不良、脱水风险，但目前在胶质母细胞瘤患者中仍存在诊断与治疗不足。作业治疗可通过恢复性与代偿性策略提升日常生活能力、独立性与社会参与，包括辅助器具使用、日常生活活动训练、疲劳管理、睡眠卫生教育，需结合患者需求动态调整。认知康复针对注意力、记忆、感知与执行功能损害，需持续动态评估以适配肿瘤进展与治疗带来的功能波动，结合药物与非药物干预促进神经可塑性，提升适应性与独立性。
3.6 介入性神经康复与脑可塑性
针对弥漫性低级别胶质瘤的研究显示，脑可塑性可影响疾病进程与治疗反应，可基于可塑性特征制定个体化分阶段治疗策略。概念验证研究显示，基于连接组的TMS干预可促进术后皮质重组，31例胶质母细胞瘤术后运动或语言缺损患者接受靶向rTMS联合标准康复后，相关功能评分显著改善。唤醒手术联合术中皮层映射仍是功能区肿瘤切除的金标准，神经调控诱导的皮质预康复（neuromodulation-induced cortical prehabilitation，NICP，如rTMS或颅外直接皮质刺激，extraoperative direct cortical stimulation，eDCS）正在成为无创替代方案进行研究。
4. 讨论
胶质母细胞瘤作为最具侵袭性的中枢神经系统肿瘤，早期诊断与规范治疗是改善生存、延缓复发进展、减少残疾、提升生活质量的核心。患者常伴随的神经、认知与情绪症状会随疾病进展加重，阻碍独立性、社会参与与工作能力，功能状态、认知能力与症状负担是决定生存与生活质量的关键，需从诊断阶段即启动多学科、以患者为中心的全程照护，整合康复、心理、社会与社区支持。现代神经肿瘤学倡导早期整合管理，但胶质瘤相关躯体与认知功能可随肿瘤进展与治疗波动，康复结局个体差异大。术后并发症可源于肿瘤本身与治疗毒性，导致神经运动与精神认知衰退，降低功能状态与生活质量。临床需神经外科、肿瘤科、康复科、姑息治疗科等多学科团队协作，覆盖住院到出院的全程支持，神经康复应作为综合治疗的核心组成部分，结合康复护理、物理/作业/言语吞咽治疗、心理与姑息照护，同时需患者照护者参与以提升依从性与疗效。P4精准医学（预测性、预防性、个体化、参与性）可推动从单纯生存导向转向风险分层干预与患者全程参与的功能评估。现有证据显示住院康复可提升脑肿瘤患者日常生活能力，获益与卒中康复相当，但针对胶质母细胞瘤的专门研究仍较少，老年患者康复获益证据尤其不足。本综述纳入的22篇文献显示，肿瘤标志物、影像技术、手术技术与神经康复的发展共同提升了患者生存率与生活质量，探索性BI变化荟萃分析显示康复期间功能独立性平均提升31分，但因纳入研究多为单臂小样本回顾性设计，该结果为描述性功能恢复轨迹而非康复有效性的确定性证据。本综述局限性包括纳入研究异质性高、结局测量不统一、多为观察性设计难以分离康复的独立效应，神经调控等新干预证据仍处于初步阶段，因此结论为假设生成性质，需更多高质量研究验证。
5. 结论
尽管胶质母细胞瘤的研究已取得大量进展，但疾病控制仍未达预期，持续拓展治疗干预手段仍是核心优先级。鉴于疾病本身与治疗导致的严重功能缺损，术后早期转诊至康复服务是优化恢复、维持患者独立性的关键，本综述的探索性荟萃分析已证实康复期间BI评分的显著提升。在有效治愈方案问世前，神经康复是一类值得持续发展与深入研究的补充性医疗干预，该领域近年的探索仍不充分，具备理论与实践的深入挖掘空间。
