《Expert Review of Neurotherapeutics》：An overview of the safety and efficacy of sphenopalatine ganglion stimulation for the treatment of chronic cluster headache
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摘要 引言 慢性丛集性头痛（chronic cluster headache，CCH）是一种极其严重且致残性很强的原发性头痛疾病，其特征为频繁发作的单侧剧烈疼痛，并伴有颅自主神经症状，且通常缺乏显著缓解期。部分患者对常规治疗的症状控制不足或不能耐受相关治疗，因
摘要 引言 慢性丛集性头痛（chronic cluster headache，CCH）是一种极其严重且致残性很强的原发性头痛疾病，其特征为频繁发作的单侧剧烈疼痛，并伴有颅自主神经症状，且通常缺乏显著缓解期。部分患者对常规治疗的症状控制不足或不能耐受相关治疗，因此亟需替代性治疗策略。
综述内容 本叙述性综述强调了蝶腭神经节（sphenopalatine ganglion，SPG）刺激的解剖学与生理学依据，并总结了当前关于其在慢性丛集性头痛急性治疗及预防性治疗中有效性的临床证据。此外，本综述还评估了SPG刺激的安全性特征。本文基于当前可获得的文献资料撰写，包括随机对照试验、长期随访研究以及真实世界观察性报告的数据。
专家观点 对于传统口服预防治疗反应不足或不能耐受的患者，神经调控（neuromodulation）是一种具有现实可行性的替代方案。目前已有队列研究与随机对照研究证据证实，SPG刺激在难治性丛集性头痛的急性治疗以及潜在预防性治疗中具有疗效，但其亦伴随手术相关风险，且已有严重不良事件报道。对于经过谨慎筛选的难治性CCH患者，SPG刺激作为一种急性治疗手段显示出良好前景，并可能在丛集性头痛预防中发挥作用。未来仍需进一步开展对照研究，以更清晰界定最佳患者选择、长期结局及比较有效性。
1. Introduction
本文首先界定了丛集性头痛的疾病谱定位，指出其属于三叉自主神经性头痛（trigeminal-autonomic cephalalgias，TACs），临床上以反复发作的单侧眶周、眶上或颞部剧烈疼痛为主要表现，并伴有同侧颅自主神经症状。文章强调，约10%–20%的患者会发展为慢性丛集性头痛（chronic cluster headache，CCH），其定义为至少1年内无缓解期，或缓解期持续不足3个月。作者进一步指出，CCH对生活质量、精神心理状态及社会经济功能造成显著负担。尽管高流量吸氧、曲坦类药物、维拉帕米及锂盐等治疗已被广泛应用，仍有部分患者表现为疗效不足或耐受性差，因此推动了神经调控（neuromodulation）治疗的发展。文中提出蝶腭神经节（sphenopalatine ganglion，SPG）是三叉-自主神经反射（trigeminal-autonomic reflex）的关键副交感中继结构，具有明确的病理生理学靶点意义。作者同时回顾了SPG作为头痛治疗靶点的长期历史，包括药物阻滞、射频消融和外科毁损等方式，并引出可按需实施、可逆且可调节的SPG电刺激技术。
2. Methods
本文采用叙述性综述方法，对PubMed、MEDLINE和Scopus数据库中自建库起至2026年3月的同行评议文献进行非系统性检索。检索词围绕“慢性丛集性头痛”与“蝶腭神经节”“翼腭神经节”“SPG刺激”“神经调控”“神经刺激”“有效性”“安全性”等组合展开。纳入文献类型包括随机对照试验、开放标签延长期研究、观察性队列及相关综述性文章，且限定为英文文献。证据整合以定性综合为主，重点关注临床疗效终点、安全性与耐受性数据，以及现有证据体系的局限性；同时参考监管与卫生技术评估资料以帮助解释临床研究结果。
3. Clinical manifestations and conventional management
本部分概述了CCH的临床表现与标准治疗框架，旨在说明SPG刺激所针对的临床未满足需求。作者指出，CCH发作疼痛程度极高，可视为临床最严重疼痛状态之一，单次发作通常持续15–180 min，且可每日多次出现，常呈现昼夜节律和年周期规律。伴随症状包括流泪、结膜充血、鼻塞、流涕、上睑下垂和瞳孔缩小等，且与疼痛侧一致。慢性化后，由于发作持续性和不可预测性，患者常出现累积性功能障碍、睡眠受损及明显心理痛苦。文章据此强调，难治性患者在多种药物方案间反复切换而获益有限，为替代治疗提供了现实依据。
3.1. Clinical characteristics of chronic cluster headache
在该小节中，作者进一步聚焦CCH的疾病特征，强调其高强度、反复性及自主神经伴随症状的典型组合。文章指出，发作的时间模式和高度致残性共同决定了CCH不同于一般头痛性疾病的临床严重程度；对于难治患者而言，疾病迁延和治疗失败使其总体负担进一步加重。
3.2. Conventional management strategies
该节总结了欧美头痛学会及相关指南对丛集性头痛治疗路径的建议，并指出部分指南和专家共识还进一步界定了侵入性神经调控治疗的适用人群。作者通过回顾现行管理策略，为后续讨论SPG刺激的定位奠定基础。
3.2.1. Acute therapies
急性治疗方面，文章指出高流量氧疗、按需阀门给氧以及皮下或鼻内曲坦类药物构成一线方案。虽然这些措施对多数患者有效，但仍存在反应不完全、禁忌证、过度使用顾虑以及氧气可及性受限等问题，因此并不能完全满足所有患者需求。
3.2.2. Preventive pharmacological treatments
预防治疗旨在降低发作频率和严重度。维拉帕米仍是首选预防药物，但需逐步加量并配合心电图监测，以防心脏不良反应。锂盐与托吡酯是慢性或难治病例中的常用替代药，但同样要求严密监测不良反应。糖皮质激素可作为短期或过渡性治疗，但不适于长期应用。作者认为，传统预防治疗常受制于耐受性、药物相互作用及疗效不足，正是这类限制促使临床探索其他治疗途径。
4. Neuromodulation in cluster headache
文章将SPG刺激置于丛集性头痛神经调控总体框架中加以讨论，指出该领域既包括侵入性也包括非侵入性手段。作者认为，非侵入性迷走神经刺激（noninvasive vagal nerve stimulation，nVNS）具有较明确的随机对照证据；相比之下，枕神经刺激（occipital nerve stimulation，ONS）和脑深部刺激（deep brain stimulation，DBS）虽有病例系列提示获益，但随机对照研究未能证实其疗效。文中进一步提出，SPG刺激之所以在研究中显示相对积极结果，可能与其更直接作用于丛集性头痛相关的副交感通路，即三叉-自主神经反射核心环节有关，因此具备更强的解剖学靶向性。
4.1. Rationale for targeting the sphenopalatine ganglion
该小节系统阐述了SPG作为治疗靶点的理论基础。SPG是颅内副交感传出至头面部结构的重要中继站，也是三叉-自主神经反射的重要组成部分，在伤害性感受传入与自主神经传出整合中起关键作用。作者指出，该反射通路的功能激活不仅参与单侧剧痛的形成，也与流泪、鼻塞及结膜充血等自主神经症状有关。既往SPG切除、阻滞和消融等历史方法已提供概念验证，而电刺激则提供了一种可逆、可调节的替代方式。
4.2. Device design and implantation technique
本文指出，SPG刺激通常通过外科植入式神经调控装置实现，装置置入翼腭窝（pterygopalatine fossa），用于在发作起始时实施急性刺激。经口入路目前最常使用，其优势在于经口腔切口可直接抵达翼腭窝，在避免外部瘢痕的同时将刺激电极置于SPG邻近区域，并将微刺激器固定于颧突。手术一般在全身麻醉下完成，通过上颌磨牙附近的小型黏龈切口在透视引导下进行骨膜下推进。文章强调，SPG定位和电极精准放置对于疗效至关重要，因此植入应在兼具颌面外科与神经调控经验的专科中心实施。其他路径如经皮影像引导眶下颧弓入路、经上颌骨口内入路及鼻内镜入路亦有探索，但因侵袭性、固定困难或长期资料不足，应用较少。
4.3. Stimulation parameters and device use
该节介绍了装置工作方式与刺激参数演进。植入式SPG刺激系统由手持式、可充电遥控器供能与控制，患者将其贴于面颊植入部位上方即可启动治疗。相关研究主要使用Pulsante? SPG微刺激器系统及同类装置，经口植入翼腭窝。作者提到，早期研究曾系统调整刺激频率、脉宽和强度，以在缓解疼痛与减少感觉异常之间取得平衡。初步较佳效果多见于不高于2 V、约50 Hz、300 μs的参数，而后续随机试验则逐渐转向平均约120 Hz的高频刺激方案。文中指出，高频刺激可能通过功能性阻断SPG副交感传出发挥疗效，而较低频率在实验条件下反而可能激活神经节并诱发类似丛集性头痛的症状。临床试验中患者通常在急性发作开始时进行约15 min刺激，真实世界数据中的平均刺激时长则约为11–16 min。
4.4. Clinical efficacy
该部分是全文核心，集中总结SPG刺激在急性止痛与潜在预防中的临床证据。作者基于随机对照试验、开放标签延长期研究及登记研究，认为SPG刺激已显示出可重复的临床获益，但患者间反应具有异质性。
4.4.1. Acute attack treatment
在急性发作治疗方面，随机假刺激对照研究显示，SPG刺激在15 min内实现疼痛缓解的比例显著高于假刺激。Pathway CH-1作为首个Ⅱ期交叉随机试验，纳入药物难治性CCH患者，结果显示主动刺激组在15 min疼痛缓解率方面明显优于假刺激和阈下刺激组；且部分患者在超过半数发作中获得缓解，另有部分患者的发作频率下降≥50%。开放标签延长期随访至2年后，急性治疗效果在相当比例患者中得以维持。Pathway CH-2研究在更大样本中重复验证了上述结果。欧洲开放标签登记研究的真实世界数据也支持SPG刺激在大量治疗事件中的急性止痛价值，尽管总体反应率低于随机试验，但患者层面的有效治疗比例与群体层面的累积获益仍具有临床意义。
4.4.2. Preventive effects
除急性缓解外，若干研究还提示SPG刺激可能具有预防效应。文章指出，这一效应最初并非预设主要终点，而是在患者实践中发现部分个体会在无发作时进行预防性刺激。长期随访资料显示，一部分CCH患者在植入后数月内可出现每周发作频率持续下降，甚至达到临床意义上的缓解；但也存在仅部分反应或完全无反应者。欧洲登记数据显示，超过半数患者达到发作频率应答标准，即发作频率降低至少50%，其中部分患者报告无发作；然而，由于仍有一些患者频率不变甚至增加，整体平均发作频率并未明显下降。开放标签延长期研究亦观察到类似模式，并提示频率改善者可减少或停用预防药物。这些结果表明SPG刺激可能兼具急性与预防双重作用，但其预防获益并不均一，需重视患者筛选与长期监测。
4.5. Safety and tolerability
作者指出，SPG刺激的不良事件主要包括手术相关与装置相关两类。最常见并发症为上颌神经分布区一过性感觉异常、面部疼痛和术后不适，多发生于术后早期，并通常在30 d至数月内缓解。较少见的问题包括感染、电极位置不佳、需要外科修正以及其他装置相关故障。Pathway CH-1及登记研究显示，严重不良事件（serious adverse events，SAEs）虽然发生率不高，但确实存在，包括因装置错位或移位而取出或修复。Pathway CH-2同样报告了麻木、疼痛、肿胀、张口受限、味觉异常等短期不良反应，以及少数与手术或装置感染相关的严重事件。总体而言，SPG刺激具有可接受但不可忽视的侵入性风险，疗法实施需要经验丰富的团队和完善围手术期管理。
4.6. Patient-reported outcomes and quality of life
文章指出，在对SPG刺激有反应的患者中，患者报告结局（patient-reported outcomes）和生活质量指标可获得改善，包括HIT-6与SF-36v2等量表。改善不仅反映为发作频率和严重度下降，还涉及日常功能、心理社会福祉及总体疾病负担减轻。短期实验阶段及登记研究均提示相当比例患者生活质量提升，且这种改善通常与头痛控制效果相关，但个体获益幅度存在差异。
4.7. Real-world utility of SPG stimulation
在真实世界应用层面，作者讨论了经济与实施障碍。丛集性头痛，尤其是CCH，具有显著医疗成本负担，而SPG刺激装置及相关医疗服务本身费用较高。尽管既往分析提示其在一定时间范围内具有成本效果比优势，如质量调整生命年（quality-adjusted life year，QALY）获益及增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）结果较为积极，但高昂前期费用、专科手术依赖、病例稀少以及长期技术支持可持续性，均限制了疗法的广泛推广。
5. Expert opinion
在专家观点部分，作者将SPG刺激界定为难治性CCH神经调控谱系中的重要进展。其优势在于可在急性发作中实现快速止痛，并在部分患者中产生持续性预防收益。与ONS和DBS相比，SPG刺激通过直接调控三叉-自主神经反射中的关键副交感中继结构，具有更明确的解剖学针对性，这可能解释其同时具备急性和预防效应。尽管手术技术和刺激参数已有改进，且高频刺激策略获得现有证据支持，但其程序相关风险仍具有临床重要性，因此更适合用于经谨慎筛选的药物难治患者。作者同时指出，推广该技术还面临外科专科资源、经济因素、病例罕见性以及设备企业退出市场后技术支持中断等现实挑战。未来该领域的发展，有赖于优化患者选择、改进手术流程、获得更稳健的长期比较数据，并进一步明确反应预测因素与刺激参数优化路径。整体而言，本文认为SPG刺激是难治性CCH中具有前景但仍需进一步验证和支持体系保障的治疗手段。
