《PLOS One》：Electrophysiological asymmetry in vincristine-exposed children with acute lymphoblastic leukemia: Evidence from bilateral nerve conduction studies
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摘要：长春新碱诱导周围神经病变（vincristine?induced peripheral neuropathy，VIPN）是儿童急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）治疗中常见的并发症。除急性毒性外，VIPN
摘要：长春新碱诱导周围神经病变（vincristine?induced peripheral neuropathy，VIPN）是儿童急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）治疗中常见的并发症。除急性毒性外，VIPN可能影响幸存者的运动发育、平衡及生活质量。尽管VIPN常被假定为对称性病变，但其电生理不对称性尚未得到系统评估。本研究旨在采用双侧神经传导检查（nerve conduction studies，NCS）量化长春新碱暴露患儿的左右侧差异。对47例ALL患儿（32例治疗后幸存者及15例正在接受积极治疗者）进行47次双侧NCS检测，比较远端潜伏期（distal latency）、波幅（amplitude）及传导速度（conduction velocity）的左右差异，采用组内相关系数（intraclass correlation coefficient，ICC）、Cohen's kappa及McNemar检验在三个层级进行分析：单个参数、神经水平分类及肢体水平周围神经病判定。运动神经参数尤其是复合肌肉动作电位（compound muscle action potential，CMAP）波幅及传导速度仅显示一般至中等双侧一致性（ICC 0.28–0.64），腓神经及尺神经一致性最低；感觉神经潜伏期则表现出极好的对称性（ICC＞0.90）。运动神经整体异常分类呈一般至中等一致性（kappa 0.38–0.49），而NCS定义的多发性周围神经病分类呈较一致性（kappa＝0.66）。此外，40.4％的腓神经出现明显波幅不对称（左右比值＜0.5）。结果表明电生理不对称性是小儿VIPN的常见特征，具有一定临床意义。认识此种不对称性并不完全符合VIPN为对称性周围神经病的传统观点，支持在临床与科研中开展双侧NCS检查。提高对不对称性的认知可改善诊断准确性，并为未来评估标准制定提供依据。由于不对称性可能导致姿势失衡、步态偏移及功能减退，其检出对康复方案制定及远期运动结局研究具有参考价值。
论文解读：长春新碱暴露的急性淋巴细胞白血病患儿的电生理不对称性——来自双侧神经传导检查的证据
该研究发表于《PLOS One》。
一、研究背景与目的
急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是最常见的儿童恶性肿瘤，5年生存率超过90％。随着疗效提升，治疗相关并发症——尤其是长春新碱诱导周围神经病变（vincristine?induced peripheral neuropathy，VIPN）——日益受到关注。VIPN是ALL患儿化疗中最常见的副作用之一，可贯穿治疗期间并持续至治疗后，影响运动发育及日常功能。目前临床常用CTCAE、Balis量表、Ped?mTNS（pediatric?modified Total Neuropathy Score）等工具评估VIPN，但这些评分仅提供总体严重度，无法捕捉左右侧差异。神经传导检查（nerve conduction studies，NCS）是早期客观检测VIPN的金标准，但既往研究多默认VIPN为对称性远端多发性周围神经病（distal symmetric polyneuropathy，DSP），鲜有研究系统定量评估双侧电生理参数的一致性。个别报道提示临床或电生理不对称现象，甚至呈多发单神经炎（mononeuritis multiplex）样表现，挑战了对称性假设。因此，研究人员开展此项研究，旨在通过双侧NCS系统量化长春新碱暴露ALL患儿各神经左右侧电生理参数的差异，明确VIPN是否常表现为不对称性及其临床意义。
二、主要技术方法
研究人员采用单中心观察性横断面设计，纳入捷克布拉格查理大学第二医学院及Motol大学医院确诊的ALL患儿（首诊为ALL、年龄4–19岁），排除复发、既往神经/遗传/发育性疾病及曾接受颅脑放疗者。分为治疗后幸存者组（治疗结束1个月至4年内）与正在接受积极治疗组（按AIEOP BFM ALL 2017方案，取第21周评估以保证累积长春新碱暴露一致且数据独立），最终分析47例受试者各1次双侧NCS数据。对所有受试者行双侧运动神经（腓神经记录趾短伸肌、胫神经记录展肌、正中神经记录拇短展肌、尺神经记录小指展肌）及感觉神经（腓肠神经逆向法，正中、尺、桡浅神经顺向法）NCS，记录复合肌肉动作电位（compound muscle action potential，CMAP）/感觉神经动作电位（sensory nerve action potential，SNAP）波幅、远端潜伏期（distal latency）、传导速度（conduction velocity）。采用年龄校正儿科正常值（±2.3 SD为异常界值）。统计分析采用组内相关系数（intraclass correlation coefficient，ICC）评价连续参数左右一致性，Cohen's kappa评价二元化（正常/异常）神经分类一致性，McNemar检验判断左右侧异常率差异，分三个层级：单个NCS参数、全神经（任一参数异常即判为神经异常）、肢体水平DSP样多发性周围神经病（同侧至少两根不同神经异常且含腓肠神经异常）。
三、研究结果
3.1 Side?to?side comparison of individual NCS parameters（单个NCS参数的左右比较）
通过ICC及Cohen's kappa分析发现，运动神经参数无一项达良好一致性（ICC≥0.75）；胫神经潜伏期ICC＝0.07、腓神经CMAP波幅ICC＝0.35、正中神经传导速度ICC＝0.40、尺神经传导速度ICC＝0.28，属差至中等一致性；而感觉神经（正中、尺、桡浅、腓肠神经）远端潜伏期ICC均≥0.90，呈极好对称性。分类分析显示运动神经参数kappa值0.09–0.73不等（腓神经CMAP波幅kappa＝0.09为轻微一致），腓肠神经传导速度kappa＝1.00为完全一致。结论：感觉传导潜伏期高度对称，运动轴索参数（CMAP波幅及传导速度）存在明显电生理不对称性。
3.2 Inter?side agreement in whole?nerve classification（全神经分类的左右一致性）
将每条神经按任一参数异常定义为异常神经后，胫神经（kappa＝0.49）、正中神经（kappa＝0.48）、尺神经（kappa＝0.44）呈中等一致性，腓神经（kappa＝0.38）呈一般一致性，腓肠神经（kappa＝0.66）呈较一致性。McNemar检验显示尺神经左右异常率差异具统计学意义（p＝0.01），左侧尺神经异常率（42.6％）为右侧（21.3％）的两倍。结论：全神经异常判定在运动神经仅呈一般至中等双侧一致，提示单侧评估可能漏诊。
3.3 Inter?side agreement in NCS polyneuropathy classification（NCS多发性周围神经病判定的左右一致性）
按标准电生理标准（同侧≥2根不同神经异常且含腓肠神经异常）判定肢体水平多发性周围神经病，左右侧kappa＝0.66（较一致），但因符合DSP完整标准（尤需腓肠神经异常）者极少，McNemar检验未检出显著差异（p＝1.00）。结论：尽管肢体水平DSP分类左右较一致，但受腓肠神经在VIPN中敏感性低限制，常规DSP标准可能低估小儿VIPN。
四、讨论与结论总结
研究人员指出，本研究首次在多层级系统量化了长春新碱暴露ALL患儿NCS参数的左右差异，发现运动轴索指标（CMAP波幅、传导速度）双侧一致性差至中等，尤以腓神经及尺神经显著，40.4％腓神经出现波幅比值＜0.5的不对称；感觉潜伏期高度对称；全神经异常分类一致性有限，尺神经左侧异常更常见。这与传统认为VIPN是对称性远端多发性周围神经病的观点不完全相符。VIPN在儿童以运动神经受累为主、腓肠神经常不受累，与成人糖尿病DSP（感觉为主、长度依赖、对称）表型不同。不对称性可能源于长春新碱轴突摄取/运输差异、神经血供及血?神经屏障完整性差异或免疫介导炎症。单侧NCS可能漏诊不对称受累者，推荐临床与研究中对疑似VIPN行双侧NCS；现行要求腓肠神经异常的DSP标准不适用于儿科VIPN，未来标准可考虑同侧≥2根神经（含运动）异常。电生理不对称性可能与幸存者姿势失衡、步态偏斜及骨骼肌不适相关，值得在康复及远期运动结局研究中进一步探讨。
综上，该研究表明小儿VIPN并非始终呈对称性分布，电生理不对称性常见，识别此特征有助于提高诊断准确性并为针对性康复及长期运动功能研究提供依据。
