Nature研究揭示了RNA修饰酶如何选择其靶标

Nature研究揭示了rna修饰酶如何选择其靶标

　　

他们团队的发现可以帮助研究人员调查异常RNA修饰是如何导致疾病的。

根据德克萨斯大学西南医学中心研究人员的一项研究，一种与癌症和神经系统疾病相关的RNA修饰酶通过识别特定的RNA形状和序列来选择其靶标。发表在《自然》杂志上的这一发现定义了引导NSUN2酶修饰RNA的分子特征，可以帮助研究人员研究异常RNA修饰是如何导致疾病的。

“NSUN2是一种致癌的RNA修饰酶，我们发现了它是如何识别靶标的，包括哪些元素构成了靶标RNA，”通讯作者、西南大学生物化学和生物物理学教授Yunsun Nam博士说。她也是Harold C. Simmons综合癌症中心的成员，Peter O’Donnell Jr. Brain Institute的研究员。

RNA帮助细胞解释和利用遗传信息。像DNA和蛋白质一样，RNA可以通过化学修饰的方式影响其在细胞内的功能、稳定性和命运。NSUN2是编写这些标记的酶之一，它向几种类型的RNA添加一种被称为5-甲基胞嘧啶（m5C）的修饰。

但是NSUN2很难理解，因为它可以修饰许多不同的rna，而且以前的研究并没有确定这种酶是如何选择它的靶标的。这种不确定性限制了了解NSUN2如何导致疾病的努力。NSUN2在许多类型的癌症中过度表达，尤其是肺癌，编码NSUN2的基因突变与智力残疾有关，包括dubowitz样综合征。

为了确定NSUN2如何选择其靶标，Nam实验室与utswo的冷冻电子显微镜设备合作，捕捉了在不同甲基化阶段与RNA结合的NSUN2的多个3D结构，甲基化是细胞可以对RNA进行的化学修饰。这些结构表明NSUN2通过形状和序列的组合识别RNA。特别是，该酶更喜欢具有两个茎状区域以特定方向排列的rna，以及在修饰位点附近的短序列模式。

然后，研究人员通过生化实验测试了这些结构发现，包括设计一个缩短的RNA分子，保留了识别NSUN2所需的基本特征。这些结果使他们能够确定使RNA分子成为NSUN2的直接靶标的必要和充分的特征。

这项工作还揭示了一个意想不到的观点，转移RNA (tRNA)，细胞中最丰富的RNA类型之一。当与NSUN2结合时，tRNA采用了一种不同于其经典l型结构的形状，这表明这种熟悉的分子可以采取比以前认识到的更动态的形式。

“我们的发现通过确定NSUN2作用的特定分子靶点来缩小这一差距，”Nam博士说，“这为研究这种蛋白质如何破坏正常基因表达并导致包括癌症在内的疾病开辟了新的方向。”重要的是，这些结果也为开发直接靶向NSUN2及其下游作用的疗法奠定了基础。

这项研究建立在纳姆实验室在2023年和2024年发表的先前工作的基础上，表明rna修饰酶可以以不同的效率作用于不同的底物。了解这些差异在癌症中尤为重要，在癌症中，过度表达的酶可能会开始修饰rna，而它们通常只会轻微或无意地影响rna。

实验室的其他UTSW研究人员为这项研究做出了贡献，包括博士后研究员Victor Ruiz-Arroyo博士和研究生研究员Netanya Schlamowitz。