Cell：科学家发现Arc蛋白如何传播阿尔茨海默氏症的脑部病理

阿尔茨海默病是由一种叫做Tau的有毒蛋白质的积累引起的，这种蛋白质会杀死神经元。随着有毒的Tau病毒扩散到大脑的新区域，症状会变得更糟，最终会致命。

　　

现在，研究人员发现，在小鼠身上，一种叫做Arc的脑蛋白有助于将Tau从生病的脑细胞传播到健康的脑细胞。

如果可以设计针对这种扩散的治疗方法，它们可能是阻止阿尔茨海默病恶化的有力工具。

犹他健康大学神经生物学教授、该研究的资深作者杰森·谢泼德博士说：“我们发现了一种可能阻止阿尔茨海默病发展的新方法，这让我很兴奋。”

研究结果发表在《细胞》杂志上。

一个致命的搭便车者

通过研究有和没有Arc蛋白的阿尔茨海默病小鼠模型，研究小组发现Arc是毒性Tau扩散所必需的。

Arc通常是脑细胞之间的重要信使：它把自己包裹在一个叫做细胞外囊泡（EV）的微小气泡中，从一个神经元飘到另一个神经元，携带重要信息。但是有毒的Tau蛋白可以附着在Arc上，搭便车从患病的神经元到达健康的神经元。

所有的脑细胞，健康的和不健康的，都含有Tau。但在阿尔茨海默氏症中，Tau蛋白开始在神经元内聚集成大量粘稠的缠结，最终杀死细胞。Mitali Tyagi博士是圣路易斯华盛顿大学的博士后研究助理，也是这篇论文的第一作者，他是在U of U Health的Shepherd实验室做神经科学研究生时做的这项研究，他把Tau缠结比作“胶水怪物”。

“它们粘合在一起，阻断了神经元内部的运输，”Tyagi解释道。但它们可以分解成更小的胶怪物，称为Tau种子，然后可以转移到新的神经元上。一旦这个Tau种子接触到健康的Tau，它就能腐化它。所以，在一个健康的神经元中，病理过程又重新开始了。

在阿尔茨海默病的小鼠模型中，研究人员发现ev在大脑中同时含有Arc和“粘性”Tau。这些Arc和Tau的小气泡可以感染健康细胞并产生新的Tau缠结。

但在缺乏Arc的阿尔茨海默病模型小鼠中，它们的大脑EVs几乎不含任何Tau蛋白，也不再能将疾病传播到新的细胞中。Tyagi说：“当我们去除Arc时，我们看到Tau的转移被严重、严重地减少了。”它几乎消失了。

双刃剑

虽然阻断Arc似乎是治疗阿尔茨海默氏症的一种解决方案，但这种蛋白质也可能在疾病的早期阶段发挥保护作用。通过清除过量的有毒Tau蛋白，Arc似乎可以帮助生病的细胞活得更长。

研究人员发现，在缺乏Arc的小鼠中，因此不能从患病细胞中排出有毒的Tau蛋白，这些患病细胞死亡得更快。

当Arc缺失时，Tau被困在神经元内并积累到有毒水平。当Arc存在时，Tau可以在细胞外囊泡中释放。Tyagi说，虽然这有助于减少原始神经元内Tau的积累，但释放出来的Tau可以被邻近的健康神经元吸收，从而促进病理的传播。

这表明阻止有毒Tau进入健康细胞可能是比阻止Tau从患病细胞释放更有效的治疗策略。

未来的发展方向

研究小组发现，与小鼠一样，人类脑组织也含有包括Arc和Tau的ev，这表明Tau可能以类似的方式在人体内传播。然而，研究人员警告说，在治疗成为可能之前，还需要做更多的工作。

谢泼德说：“我们所做的大部分工作都是在小鼠身上进行的，而不是在人类身上。”“我们有一些线索表明，在这些小鼠身上发生的事情也可能发生在人类身上，但我们还不知道。”我们还远远不能说我们正在开发一种治疗任何疾病的方法。但它可以为实现这一目标开辟新的途径。

该团队尤其兴奋的是，未来的治疗方法可能会在含有tau的有毒ev“飞行途中”，即在它们从生病的细胞中排出后，在它们感染健康的细胞之前，阻止它们。这种疗法不能修复大脑现有的损伤，但可能会阻止疾病的发展。

“如果我们能够针对这些特定的ev，那将是一种非常有用的治疗策略。”“对于患有早发性阿尔茨海默氏症或痴呆症的人来说，如果我们能够阻止传播，那么我们就可以防止进一步的损害和认知能力下降。”