综述：下一代抗肿瘤抗体类药物的研究进展与展望：结构创新及靶点驱动策略

《Acta Pharmaceutica Sinica B》：Advances and perspectives of next-generation antitumor antibody-based modalities: Structural innovation and target-driven strategies

　　

基于抗体的疗法在肿瘤学领域已获得显著关注，2025年美国癌症研究协会（AACR）与美国临床肿瘤学会（ASCO）等国际会议的相关数据充分印证了这一趋势。抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体（BsAb）及T细胞衔接器（TCE）等模式日益成为精准医疗的核心支柱。在分子工程技术的推动下，抗体的结构与作用机制已从传统的抗原阻断拓展至多模式细胞毒性与免疫调控。ADC通过优化连接子与载荷实现靶向递送与强效肿瘤细胞杀伤；BsAb可同时结合肿瘤与免疫细胞靶点以增强免疫激活；TCE则借助主要组织相容性复合体（MHC）呈递的抗原使T细胞识别胞内抗原，突破了胞外靶向的局限。新兴设计策略愈发聚焦于靶点的特异性特征，如表达水平、内化能力与细胞亚型。代表性创新包括针对低丰度靶点的非内化ADC，以及优先激活CD8+T细胞的偏向性抗体结构。这些进展正推动治疗领域向更高疗效、更佳安全性与更强个性化的方向发展。本综述梳理了全球抗体药物研发格局，强调了一场范式转变：即从单一结构优化转向整合结构创新与功能精准性的靶点驱动设计原则。

本综述系统阐述了下一代抗肿瘤抗体类药物的技术演进与未来方向，全文主体内容可分为以下部分：

1. 1.
   Introduction
   癌症仍是全球首要致死病因，放疗与化疗虽仍为临床常用手段，但受限于疗效欠佳与毒性显著。2025年AACR年会明确了肿瘤学向精准医疗的范式转移。单克隆抗体（mAb）可高选择性识别肿瘤相关抗原，部分抗体甚至可区分单个氨基酸置换或翻译后修饰，从而在更安全剂量范围内实现治疗效果。全球抗体药物研发势头强劲，超200种候选药物处于临床开发或审评阶段，近半数针对肿瘤适应证。抗体类抗癌药物凭借高靶点特异性与分子创新潜力，已成为结构多样且免疫适应性强的平台。抗体工程始于20世纪70年代中期的杂交瘤技术，早期鼠源抗体因免疫原性受限；80年代初期嵌合抗体与80年代末期人源化抗体的突破，以及全人源抗体发现平台的发展，显著提升了安全性与临床应用价值。后续工程策略进一步优化了Fc介导的功能，增强免疫效应活性与药代动力学特征。2000年后，双特异性、多特异性及单域抗体等新兴设计利用抗体的模块化结构拓展了靶点覆盖范围、改善了组织穿透性并实现了复杂功能形式。抗体还可与小分子、放射性同位素或蛋白偶联，扩大适应证谱。功能层面，设计正向复杂免疫调控与肿瘤微环境响应发展，例如CD8⁺T细胞偏向性抗体可增强肿瘤浸润淋巴细胞的活化与细胞毒性，在非小细胞肺癌等实体瘤模型中显示出优异清除效果；非内化ADC则利用微环境特异性载荷释放，无需靶点内化即可靶向基质或低内化抗原。进入2020年代，人工智能辅助发现与多参数优化显著加速了结构预测、亲和力微调与可开发性评估；条件性抗原识别（如pH依赖性结合）与受体激动剂抗体等策略进一步增强了肿瘤微环境适应性与免疫调控能力。免疫球蛋白同种型功能多样化与针对不可成药抗原的工程策略也在持续拓展适应证广度与治疗深度。
2. 2.
   Global landscape of antibody-based modalities
   3.1. Pivotal role and current innovation focus
   生物制剂是由生物体来源或通过重组DNA技术生产的高分子量化合物，涵盖蛋白、抗体、核酸与疫苗等类型。其中抗体疗法因高靶点特异性、基因工程赋予的结构可塑性以及与免疫系统的天然兼容性，已成为肿瘤学的核心支柱。主要形式包括mAb、BsAb、ADC、TCE及新兴的三特异性抗体（TsAb）。mAb最为成熟，已广泛应用于HER2、PD-1/PD-L1、EGFR等经典靶点的临床治疗；BsAb进展迅速，尤其在T细胞重定向（如CD3×肿瘤抗原）与免疫调节（如PD-1×VEGF）方向，多个候选药物已进入后期临床试验或获批；ADC在TROP2、HER2、Nectin-4等高价值靶点中展现出优于传统化疗的疗效；TCE特别适用于不可成药肿瘤抗原，通过效应细胞衔接实现直接细胞毒性；TsAb虽处于早期开发阶段，但在2025年AACR会议上首次披露，显示出在复杂肿瘤微环境中增强免疫激活的潜力。不同模式的成熟度存在差异：mAb技术最为成熟，BsAb成熟度较高，ADC相对较高，TCE处于中等水平，TsAb则相对较低。

3.2. Global overview and contributions from China

2025年ASCO与AACR年会公布了大量创新抗体疗法的临床数据。AACR会议上ADC研发激增，共披露143项研究项目，其中37项为BsAb?ADC融合模式，较2024年增长142%；BsAb数量达40项，靶点集中于EGFR、CDH17、B7-H3与PD-L1。根据Pharmcube数据库统计，ADC与BsAb在临床前与早期临床阶段的推进速度快于其他生物制剂模式。在全球前十研究机构中，中国生物制药企业积极参与，但在平台成熟度与管线规模上仍与全球领先企业存在差距。值得注意的是，中国企业在ADC研发数量上具备显著优势，AACR会议上披露了近100项ADC研究，在双载荷与双靶点设计方面展现出差异化创新。当前生物制剂研发聚焦于免疫检查点（如PD-L1、B7-H4）与膜受体（如EGFR、CDH17、HER2），旨在通过增强免疫激活或阻断致癌信号实现精准靶向。这一布局既符合生物学合理性，也降低了双载荷设计的早期开发风险。然而，未来突破需转向真正差异化的靶点选择与具有明确临床依据的载荷组合，避免同质化竞争，这需要深入理解载荷协同机制并制定前瞻性的靶点优先级策略。

1. 4.
   Advances and trends in anti-tumor antibody-based modalities
   4.1. Bispecific antibodies for dual pathway suppression
   BsAb通过同时靶向两条平行信号通路产生协同效应，克服了单药治疗的局限性。但双特异性结构增加了制造难度，包括组装效率低与产品均一性难以维持，且较大分子尺寸可能限制其在致密实体瘤中的深层渗透。
   4.1.1. Dual targeting of EGFR and MET with immune activation
   EGFR×MET BsAb Amivantamab（强生）是双通路靶向联合免疫激活的代表。它通过同时阻断EGFR与MET信号，并通过Fc段介导抗体依赖的细胞毒性（ADCC）与抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）招募免疫效应细胞。在结直肠癌中，OrigAMI-1试验显示三线单药客观缓解率（ORR）为22%，疾病控制率（DCR）为78%；二线联合化疗将ORR提升至43%，DCR达86%。转录组分析显示EGFR与细胞周期通路下调，细胞毒性免疫特征增强，基线AREG/EREG表达与疗效相关。肺癌领域MARIPOSA-2研究证实，Amivantamab联合化疗在奥希替尼耐药的EGFR突变非小细胞肺癌中显著优于单纯化疗，目前已从二线治疗扩展至一线全覆盖EGFR突变谱，验证了“致癌信号阻断+免疫激活”策略的可行性。
   4.1.2. Coordinated modulation of PD-1 and VEGF pathways
   PD-1介导的免疫抑制与VEGF驱动的血管生成是肿瘤进展的关键轴。Ivonescimab（康方生物）是首个获批的四价PD-1/VEGF BsAb，其独特的2×PD-1与2×VEGF结合构型产生协同结合效应：VEGF结合使PD-1亲和力提升18倍，增强T细胞再激活；反之PD-1结合促进VEGF清除与抗血管生成活性。头对头III期试验显示，Ivonescimab治疗晚期非小细胞肺癌的中位无进展生存期（PFS）达11.14个月，近乎对照组（5.82个月）的两倍。沉默Fc设计降低了出血风险，2024年纳入国家医保进一步提升了可及性。辉瑞与三生制药合作开发的SSG J-707采用对称“2+2”结构，II期数据显示单药ORR为67.6%，鳞状非小细胞肺癌亚组ORR达75%，DCR为100%，已于2025年4月获中国国家药品监督管理局突破性疗法认定，目前正在进行一线单药III期试验。

4.2. Advances in ADC payload design and targeting strategies

ADC由mAb、连接子与细胞毒性载荷三部分组成。尽管已在部分癌症中改善PFS，但仍面临耐药与治疗窗狭窄两大挑战。肿瘤可通过激活代偿信号通路或上调药物外排泵产生耐药，载荷累积毒性与肿瘤异质性也会导致疗效不一致。

4.2.1. Synergistic payloads and conjugation technologies

双载荷ADC通过在单一分子中搭载两种不同作用机制的载荷，大幅提高了肿瘤耐药门槛，并借助正交偶联技术精确控制药物抗体比（DAR），提升产品均一性与工艺稳定性。JW Therapeutics开发的糖基特异性偶联系统已证实可改善载荷分布一致性与可规模化生产。但多重细胞毒性载荷也增加了药代动力学建模与剂量优化的复杂度，不匹配的释放动力学可能加剧系统性毒性或削弱协同效应。

4.2.2. Representative dual-payload constructs in clinical development

中国企业引领了双毒素ADC开发。康弘药业研发的KH815是全球首个进入临床评估的双毒素ADC，由人源化IgG1抗体hRS7偶联拓扑异构酶I（TOP1）抑制剂伊立替康与RNA聚合酶II（RNA POL II）抑制剂雷公藤甲素组成，平均DAR约为7.5，通过同时抑制转录与诱导DNA双链断裂发挥协同抗肿瘤活性，在喜树碱耐药模型中显示出良好安全性与潜在疗效，目前正在进行晚期实体瘤全球I期试验。JW Therapeutics的JSKN021则是首个进入临床的双靶点双载荷ADC，靶向EGFR与HER3，分别偶联TOP1抑制剂T01（DAR=4）与微管抑制剂MMAE（DAR=2），通过精细调控靶点结合亲和力提升肿瘤选择性，在多类细胞系来源的异种移植模型中显示出优于单载荷ADC的肿瘤抑制作用。

4.2.3. Linker engineering and payload balancing

双载荷ADC的未来优化需平衡载荷协同性、连接子控制与安全性。合成致死组合（如TOP1与ATR抑制剂）可增强细胞毒性；分支连接子与正交偶联技术可实现差异化载荷释放与精确DAR控制；交错释放连接子设计可在细胞内或肿瘤微环境中触发载荷释放，扩大旁观者效应。Araris Biotech开发的ARC-201靶向NaPi2b，偶联伊立替康及其低渗透性衍生物（均为TOP1抑制剂），前者介导旁观者效应，后者增强靶细胞直接杀伤，提升了肿瘤选择性与效力。

4.2.4. Expanding toward multi-payload and immune-integrated designs

三载荷ADC与BsAb的开发正在拓展多靶点覆盖与机制协同。靶向Nectin-4的三载荷ADC搭载两种不同TOP1抑制剂与微管抑制剂MMAE，利用MMAE的免疫原性细胞死亡特性可与免疫检查点抑制剂形成化疗-免疫循环。但过高分子复杂度可能导致治疗获益递减、毒性特征不可预测及可生产性下降，未来需强调逐步临床验证与模块化设计策略。

4.3. T cell engagers for intracellular and undruggable targets

传统抗体疗法主要靶向细胞表面受体或分泌因子，但p53、KRAS等不可成药靶点（包括转录因子、蛋白-蛋白相互作用界面、致癌融合蛋白与非酶支架蛋白）在肿瘤发生发展中起关键作用。细胞内蛋白经蛋白酶体降解为肽片段后，可由人类白细胞抗原（HLA）呈递于细胞表面，形成肽-HLA（pHLA）复合物。突变蛋白产生的异常肽段可形成突变相关新抗原（MANA），为TCE靶向胞内致癌驱动因子提供了可能。

4.3.1. Targeting TP53 R175H through pHLA presentation

TP53 R175H是最常见的热点突变，在欧洲人群中HLA-A02:01是最常见的HLA-A等位基因，频率为26.7%。CLSP-1025是首个进入临床评估的TP53突变肿瘤TCE，基于约翰霍普金斯大学开发的H2-scDb结构，其抗pHLA结构域选择性结合HLA-A02:01呈递的R175H衍生肽，抗CD3结构域激活T细胞介导肿瘤杀伤。临床前研究显示其T细胞激活EC₅₀为0.8 nmol/L，肿瘤细胞裂解EC₉₀为10 nmol/L，并在异种移植模型中诱导显著肿瘤消退。2025年初启动的GUARDIAN-101 I期试验正在评估其在携带TP53 R175H突变且HLA-A02:01阳性晚期实体瘤患者中的安全性与初步疗效。其他TP53 R175H靶向TCE仍处于临床前阶段，HLA限制性是当前主要瓶颈，Immunocore正在开发γδ TCR平台以拓宽肿瘤识别范围。

4.3.2. Expanding TCE strategies for KRAS-driven cancers

KRAS是RAS家族中最常见的突变成员，在胰腺癌、结直肠癌与非小细胞肺癌中突变率高，G12C、G12V与G12D是最常见变异。2021年FDA批准首个KRAS G12C抑制剂Sotorasib用于非小细胞肺癌，但耐药机制已逐渐显现。研究发现，KRAS G12C共价抑制剂修饰后可产生药物诱导的pMHC新抗原。TCE分子AETX-R114可靶向HLA-A3超型等位基因，选择性识别药物修饰的pMHC，在耐药KRAS G12C细胞系中诱导84%的肿瘤生长抑制。MA022-2037是另一长效TCE，靶向KRAS G12V/HLA-A*11:01复合物，目前正处于IND支持性研究阶段。针对非G12C KRAS亚型的新兴项目正在推进，但pMHC丰度低、半衰期短、HLA限制性以及细胞因子释放风险仍是主要挑战。

1. 5.
   Future direction of anti-tumor antibody-based modalities
   5.1. Multi-targeting approaches to overcome resistance
   多靶点策略可在分子构建层面实现，如双特异性或三特异性抗体在同一分子中整合多个结合特异性；也可通过合理联合用药实现，例如ADC与免疫检查点抑制剂（ICI）联用。多靶点药物通过同时调控多条疾病相关通路，解决肿瘤异质性、降低耐药风险并通过通路协同放大抗肿瘤活性。
   5.1.1. Trispecific antibodies for enhanced tumor selectivity
   JNJ-79635322（强生）是靶向BCMA、GPRC5D与CD3的三特异性抗体，用于复发/难治性多发性骨髓瘤。其低亲和力CD3结合域将T细胞重定向至双骨髓瘤相关抗原，最大化肿瘤特异性的同时最小化脱靶毒性。I期临床试验中，推荐II期剂量下27例初治患者ORR达100%，CRS主要为1级；RP2D队列36例患者ORR为86%，75%达到非常好的部分缓解。
   5.1.2. CD8-biased designs to minimize cytokine release syndrome
   传统TCE因广泛招募CD3⁺T细胞亚群，尤其过度激活CD4⁺T细胞，易导致细胞因子释放综合征（CRS）等毒性。CD8偏向性设计通过优先招募与激活CD8⁺T细胞降低此类风险。阿斯利康开发的AZD9793是首个进入临床的CD8偏向性三特异性抗体，靶向GPC3/TCR/CD8，毒理学研究确定了6 mg/kg/周的无观察到不良反应水平。另一分子AZD5492靶向CD20/TCR/CD8，也已进入I/II期临床试验。
   5.1.3. Combination of ADCs with ICIs
   ADC与ICI通过相互关联的机制产生协同效应。ADC诱导免疫原性细胞死亡，释放肿瘤相关抗原与损伤相关分子模式，激活树突状细胞并呈递抗原以激活细胞毒性T细胞；ICI则阻断检查点配体结合，缓解T细胞免疫抑制。多项临床试验验证了该联合策略在肺癌、尿路上皮癌、乳腺癌与膀胱癌中的显著疗效，但重叠毒性与累积免疫相关不良事件仍需通过生物标志物指导与适应性给药算法加以优化。

5.2. Technology-enabled targeting strategies to minimize toxicity

传统ADC依赖靶点内化，限制了可靶向抗原范围。非内化ADC通过技术创新摆脱了对内吞作用的依赖。

5.2.1. Click chemistry platforms for extracellular payload release

点击化学自2022年获诺贝尔奖后，在ADC开发中应用加速。Tagworks开发的点击释放平台通过两步法实现细胞外药物释放：第一步肿瘤局部ADC结合，第二步全身注射点击触发器诱导连接子裂解。首个临床阶段点击可裂解ADC TGW101靶向非内化抗原TAG72，由60 kDa双特异性抗体通过反式环辛烯连接子位点特异性偶联MMAE构成，DAR为3.8，已在I期试验中显示出优于传统MMAE ADC的耐受性。Shasqi的CAPAC平台同样基于点击化学分离靶向与治疗组分，临床前数据显示其HER2与Nectin-4候选药物优于内化ADC。但两步给药策略增加了药代动力学不确定性与临床操作复杂性。

5.2.2. ADCs responsive to tumor microenvironment cues

另一方向是利用肿瘤微环境特异性化学或酶学特征激活可裂解连接子。辉瑞的PYX-