《Frontiers in Neurology》：Hemoglobin-albumin-lymphocyte-platelet score and early neurological deterioration in acute ischemic stroke: a single-center retrospective cohort study
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目的：探讨血红蛋白-白蛋白-淋巴细胞-血小板（HALP）评分与卒中患者早期神经功能恶化（END）的相关性，并构建用于预测END的探索性模型。
患者与方法：对2022年4月至2024年4月徐州医科大学附属医院收治的595例急性缺血性卒中（AIS）患者的临床资料
目的：探讨血红蛋白-白蛋白-淋巴细胞-血小板（HALP）评分与卒中患者早期神经功能恶化（END）的相关性，并构建用于预测END的探索性模型。
患者与方法：对2022年4月至2024年4月徐州医科大学附属医院收治的595例急性缺血性卒中（AIS）患者的临床资料进行回顾性分析。患者按7:3比例随机分为训练集和验证集。在训练数据中采用多变量Logistic回归分析检验END的风险变量，并建立相应预测模型。通过受试者工作特征（ROC）曲线评估模型的区分度，采用Hosmer–Lemeshow拟合优度检验评估模型校准度。进一步应用临床决策曲线分析（DCA）判定模型的临床价值。为提高模型可解释性，采用SHapley Additive exPlanation（SHAP）方法评估纳入预测因子的重要性。
结果：在595例患者中，186例（31.3%）发生早期神经功能恶化（END），其余409例（68.7%）为非END组。训练队列由416名随机分配的受试者组成。多变量Logistic回归显示，大动脉粥样硬化（LAA）亚型、较高的基线美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分以及较低的HALP评分构成END发生的独立决定因素（p < 0.05）。在进一步的分步调整分析中，在控制人口学特征、血管危险因素及治疗相关变量后，HALP与END之间的相关性仍具有统计学意义。纳入HALP评分、LAA亚型和基线NIHSS评分的列线图在训练集和验证集中均显示出中等区分能力。
结论：较低的HALP评分与AIS患者发生END相关。纳入HALP评分、LAA亚型和基线NIHSS评分的列线图显示出中等区分能力，可能为AIS的早期风险分层提供有用信息。该预测模型仍需在更大样本、前瞻性临床研究中进一步验证。
该文发表于《Frontiers in Neurology》，围绕急性缺血性卒中（AIS）住院早期常见且临床意义重大的并发事件——早期神经功能恶化（END）展开。AIS是卒中最主要的类型之一，随着人口老龄化，其发病、死亡、致残及复发负担持续增加。END通常指卒中发病后数小时至数日内神经功能进一步恶化，既往研究已反复证实其与不良临床结局密切相关。然而，END的发生机制复杂，涉及血流动力学障碍、脑组织灌注不足、缺血后炎症反应、代谢紊乱以及营养状态异常等多个环节，目前仍缺乏统一诊断标准与稳定可靠的早期风险识别工具。现有研究提示，高美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、大动脉粥样硬化（LAA）分型、高龄及糖尿病等因素与END相关，但单一血液生物标志物在个体差异影响下预测能力有限，因此开发整合炎症、免疫、营养及血液学信息的复合指标具有现实必要性。
在这一背景下，研究人员将血红蛋白-白蛋白-淋巴细胞-血小板（HALP）评分作为研究重点。HALP由血红蛋白、白蛋白、淋巴细胞计数及血小板计数构成，可综合反映机体免疫炎症状态、营养储备及血液学特征。既往文献已提示低HALP评分与AIS不良预后、死亡及卒中后认知障碍有关，但其与END之间的关系尚不明确。为此，研究人员回顾性纳入徐州医科大学附属医院2022年4月至2024年4月收治的595例AIS患者，分析HALP评分与END的独立关联，并在此基础上构建早期风险评估模型。研究结果表明，较低HALP评分与END发生显著相关，且在调整人口学因素、血管危险因素及治疗相关变量后，这种相关性仍然稳定存在。同时，研究建立了包含HALP评分、LAA亚型和基线NIHSS评分的列线图模型，在训练集与验证集中均表现出中等区分能力。上述发现提示，HALP不仅具有生物学合理性，也可能成为AIS患者早期风险分层的辅助工具。
研究人员采用的主要技术方法包括：基于单中心回顾性队列设计，纳入徐州医科大学附属医院符合标准的595例AIS患者；按7:3随机分为训练集与验证集；以发病后7 d内NIHSS总分增加≥2分或运动项目增加1分定义END；使用单因素及多因素Logistic回归筛选独立危险因素，并行分步调整分析验证HALP与END关系的稳健性；基于LAA、NIHSS与HALP构建列线图；通过ROC曲线、曲线下面积（AUC）、Hosmer–Lemeshow检验、校准曲线及临床决策曲线分析（DCA）评估模型性能；采用SHapley Additive exPlanation（SHAP）解释模型特征贡献。
3.1 Patient population
研究共纳入595例AIS患者，其中186例发生END，占31.26%。研究人员将总体样本按约7:3比例随机划分为训练集416例和验证集179例。这一部分结果主要说明研究队列的总体规模、END发生率以及模型开发与内部验证的数据基础，为后续统计分析提供样本框架。
3.2 Baseline data comparison
在训练集中，研究人员比较了END组与非END组的基线特征。结果显示，END组入院NIHSS评分更高，LAA患者比例更大；与此同时，END组HALP评分更低，淋巴细胞计数、血红蛋白水平和白蛋白水平也更低，接受静脉溶栓治疗的比例更小，差异均具有统计学意义。该结果说明，END患者在入院时已表现出更重的神经功能缺损、更突出的LAA病因学特征，以及更不利的炎症-营养-血液学状态。
3.3 Univariate logistic regression analysis
单因素Logistic回归分析显示，LAA分型、较高的入院NIHSS评分以及较低的HALP评分均与END相关。其中，LAA的比值比（OR）为5.28，提示其与END存在较强关联；NIHSS评分升高同样增加END风险；HALP评分的OR为0.96，表明HALP越低，END风险越高。该部分结果初步筛选出与END密切相关的候选变量。
3.4 Multivariable logistic regression analysis
考虑到HALP评分由淋巴细胞、血红蛋白、血小板和白蛋白4项指标构成，为避免多重共线性，研究人员在多因素模型中未纳入其单独组成成分，而是将单因素分析中有统计学意义的LAA、NIHSS和HALP纳入分析。结果证实，LAA亚型、较高的入院NIHSS评分及较低HALP评分均为END的独立危险因素。其中，LAA的OR为4.85，NIHSS的OR为1.04，HALP的OR为0.96。该结果说明，HALP与END的联系并非由其他已知危险因素完全解释，而具有独立统计学意义。
3.5 Stepwise-adjusted associations of HALP with END in AIS patients
为进一步验证HALP与END关系的稳健性，研究人员进行了分步调整分析。未调整模型中，HALP与END呈显著负相关；在依次校正年龄、性别、体重指数（BMI）、吸烟状态、高血压、糖尿病、冠心病（CAD）、血脂异常、心房颤动（A-fib）、机械取栓及静脉溶栓等因素后，HALP与END的负相关关系仍保持稳定，完全调整模型中仍具有统计学意义。验证集中的关联方向一致且仍显著。进一步的治疗亚组异质性分析表明，在不同治疗方式下，HALP与END的关联持续存在。该部分结果强化了HALP作为独立风险指标的可信度。
3.6 Development and validation of a nomogram
在明确LAA、NIHSS和HALP为关键因素后，研究人员构建了预测END风险的列线图模型。模型在训练集中的受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）为0.78，敏感度66%，特异度77%，提示具有中等区分能力；在验证集中AUC为0.79，显示相近的中等判别性能。Hosmer-Lemeshow检验及校准曲线显示，模型预测概率与实际观察概率之间具有总体可接受的一致性。临床决策曲线分析（DCA）显示，该模型在具有临床意义的阈值概率范围内可产生正向净获益，说明其具有一定潜在临床应用价值。进一步通过SHAP分析评估变量贡献，结果提示HALP、NIHSS和LAA均对预测结果有重要作用，其中较高NIHSS和LAA提示更高风险，而较高HALP则对应更低风险。HALP的SHAP依赖图进一步显示，随着HALP升高，其对应的SHAP值下降，即预测风险下降。
讨论部分认为，HALP与END的关系具有明确的生物学合理性。AIS发生后可诱发无菌性炎症反应，免疫失衡和炎症级联可能推动神经功能进一步恶化。HALP中的各组成成分分别对应关键病理过程：淋巴细胞反映卒中后免疫调节状态，淋巴细胞减少可能提示免疫抑制、感染风险增加及修复受损；血小板参与血栓形成和血栓炎症反应，其活化可加重微循环障碍、内皮损伤和血脑屏障破坏；血红蛋白与氧输送和营养状态相关，低水平可加重缺血半暗带低氧和灌注障碍；白蛋白则具有抗炎、抗氧化、减轻脑水肿和抑制血小板聚集等神经保护作用。因此，较低HALP评分可能综合提示炎症负荷增加、氧输送受损、营养储备下降及生理储备不足，使患者更易发生END。研究同时确认LAA亚型和较高NIHSS评分也是END独立危险因素，这与既往研究一致，说明严重卒中和大血管病变背景下的灌注障碍与神经恶化风险密切相关。研究亦指出，虽然纳入了溶栓和取栓变量，但未发现其与END存在显著相关，提示END受多种机制共同影响，即使血管再通后仍可能因微循环失败、炎症反应、脑水肿或出血性转化而发生恶化。
研究也如实指出局限性：其一，单中心回顾性设计限制了因果推断和结果外推；其二，尽管进行了随机分割验证和基于bootstrap的内部验证，但仍不能替代独立外部队列验证，因此模型性质应视为探索性；其三，排除随访不全、资料缺失或出院后依从性差者可能引入选择偏倚；其四，END定义虽采用常用NIHSS标准，但不同研究定义不一，可能影响横向比较；其五，治疗相关混杂和异质性仍难以完全消除；其六，HALP仅在单一住院时间点测定，无法评估动态变化的预测价值。总体而言，本文的核心结论是：在AIS患者中，较低HALP评分与END发生相关；由HALP评分、LAA亚型和基线NIHSS评分构建的列线图具有中等区分能力，可能为AIS早期风险分层提供有用信息，但仍需在更大样本的前瞻性临床研究中进一步验证。
