《Frontiers in Pain Research》：Treatment characteristics and safety profiles of Belbuca?, buprenorphine patch, and oral schedule II opioids among chronic low back pain patients without a positive history of opioid-use disorder: a retrospective US commercial claims analysis
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本研究旨在评估与比较无近期阿片使用障碍（opioid use disorder, OUD）阳性史的慢性腰痛（chronic low back pain, cLBP）患者使用不同阿片类药物的安全性特征。研究人员采用Merative MarketScan?数据库（
本研究旨在评估与比较无近期阿片使用障碍（opioid use disorder, OUD）阳性史的慢性腰痛（chronic low back pain, cLBP）患者使用不同阿片类药物的安全性特征。研究人员采用Merative MarketScan?数据库（2019年1月至2023年12月）开展回顾性研究，将首次处方Belbuca?（丁丙诺啡颊黏膜片）、丁丙诺啡透皮贴剂或口服二类阿片类药物（schedule II, CII）的日期设定为指数日期。观察期涵盖6个月的指数前时期及持续至索引治疗结束或连续医疗保障终止的随访期。纳入标准为至少两次腰痛诊断且在指数前6个月无OUD诊断、观察期内持续享有医疗保障的患者。主要结局为严重治疗中出现的不良反应（treatment-emergent adverse events, TEAE）发生率，以发生率比值比（incidence rate ratio, IRR）或绝对发生率差值（absolute incidence rate difference, IRD，每1,000人年）报告仅在某队列中出现的TEAE。采用倾向评分匹配（propensity-score matching, PSM）平衡患者特征差异，减少其对研究结局的影响。结果显示，与口服CII阿片类药物相比，Belbuca?队列未出现发生率更高的严重TEAE。Belbuca?治疗与严重阿片滥用/依赖（IRD ?33.76/1,000人年，p=0.032）、骨关节炎（IRD ?78.77/1,000人年，p=0.001）、尿路不适（IRD ?146.28/1,000人年，p<0.001）、癫痫发作（IRR 0.11，p=0.019）、脱水（IRR 0.13，p=0.003）、腹痛（IRR 0.25，p<0.001）及恶心/呕吐（IRR 0.30，p=0.001）的较低发生率相关。亚分析比较Belbuca?与丁丙诺啡贴剂队列的严重TEAE发生率，Belbuca?显示较高的严重冠状动脉疾病（IRD 39.01/1,000人年，p=0.035）、胆囊炎（IRD 39.01/1,000人年，p=0.035）和头痛（IRD 39.01/1,000人年，p=0.035）发生率；而丁丙诺啡贴剂队列的QT间期延长（IRD ?52.78/1,000人年，p=0.009）、阿片滥用/依赖（IRD ?184.75/1,000人年，p<0.001）、意识模糊（IRR 0.10，p=0.007）、高血压（IRR 0.22，p=0.043）和蜂窝组织炎（IRR 0.41，p=0.011）发生率更高。研究结论表明，在无OUD阳性史的cLBP患者中，Belbuca?相对于口服CII阿片类药物及丁丙诺啡贴剂可能具有更优的安全性特征。
慢性腰痛（chronic low back pain, cLBP）是美国人群中最常见的诊断和疼痛状况之一，约40%成年人在其一生中受影响。约6%的急诊就诊归因于cLBP诊断，该状况也是导致患者残疾、严重影响生活质量的重要因素，给社会经济带来巨大负担。近期真实世界数据分析估计，cLBP在诊断后首年即产生18亿美元的社会成本。
cLBP的管理取决于疾病严重程度。美国治疗指南针对不同严重程度推荐不同方案：轻中度患者首选生活方式调整、心理治疗、个性化运动计划及非处方药物；中重度疼痛患者需更复杂管理，通常联合使用非阿片类和阿片类处方药物，部分病例考虑侵入性手术治疗。阿片类药物常与其他治疗联用，虽疗效显著，但持续或不适当使用常与严重治疗相关不良事件相关，包括阿片使用障碍（opioid use disorder, OUD）。OUD是一种复杂的行为和神经生物学综合征，若未治疗可导致过量和死亡等严重后果。由于多数阿片相关不良事件具有剂量依赖性，OUD会增加治疗期间严重阿片相关不良事件发生风险。美国疾病控制与预防中心（Centers for Disease Control and Prevention, CDC）发布了详细的阿片类药物使用指南，旨在降低OUD发生风险、提高患者安全性。美国食品药品监督管理局亦要求阿片类镇痛药制造商更新长期用药处方信息，强调阿片类药物在任何剂量和疗程下均存在成瘾、滥用/误用、过量和死亡风险。
美国退伍军人事务部/国防部治疗指南推荐丁丙诺啡（buprenorphine）作为标准阿片类药物替代方案用于慢性疼痛管理，因其过量和误用风险较低。丁丙诺啡是一种非典型阿片类药物，具有μ-阿片受体的部分激动特性，这被认为有助于改善相对于完全激动剂的安全性特征，尤其在严重不良事件方面。其独特的药理学特性导致呼吸抑制存在天花板效应，并转化为较低的阿片相关欣快感、依赖性和过量风险。美国缉毒局（Drug Enforcement Administration, DEA）认定丁丙诺啡具有中低至低的身心依赖性潜力，将其列为三类管制物质（schedule III, CIII）。然而丁丙诺啡口服生物利用度低，因首过肝代谢显著，故开发了透皮贴剂和颊黏膜膜剂用于慢性疼痛管理。
研究人员开展此项真实世界证据（real-world evidence, RWE）研究，旨在探索并比较Belbuca?（丁丙诺啡颊黏膜膜剂）与丁丙诺啡透皮贴剂及口服二类阿片类药物（schedule II, CII）在无OUD阳性史的商业保险cLBP患者中的安全性特征，并以救援药物使用率作为治疗特征进行次要结局评估。
该研究采用美国商业保险理赔数据，来源于Merative MarketScan?商业理赔数据库，包含超过2.93亿雇员的医疗和药品数据。研究遵循加强流行病学观察性研究报告（Strengthening the Reporting of Observational studies in Epidemiology, STROBE）指南进行报告。
研究纳入标准包括：处方Belbuca?、丁丙诺啡贴剂或口服CII阿片类药物的成年患者（年龄≥18岁）；指数前6个月内至少两次基于国际疾病分类第十版临床修订（ICD-10-CM）的腰痛诊断；观察期内持续医疗保障覆盖。排除标准包括：在CII阿片类药物队列的观察期内处方Belbuca?或丁丙诺啡贴剂者；指数前6个月有任何阿片类药物处方者；指数前6个月有OUD诊断者。为避免队列重叠，Belbuca?和丁丙诺啡贴剂组允许随访期间联用口服CII阿片类药物，而CII阿片类药物组中使用Belbuca?或丁丙诺啡贴剂者则被排除。
主要结局为严重治疗中出现的不良反应（TEAE）发生率。基于文献中丁丙诺啡或阿片类药物相关证据，选取最常见不良事件（≥5%发生率）、严重不良事件、导致治疗中断的不良事件及阿片相关不良事件作为TEAE，共识别44项相关TEAE，涵盖心血管、中枢神经系统（central nervous system, CNS）、OUD、内分泌、肌肉骨骼、呼吸、全身、皮肤及泌尿等系统。TEAE依据ICD-10-CM编码捕获，仅纳入治疗期间发生且指数前无该不良事件病史者。严重TEAE定义为住院或急诊就诊索赔的事件。TEAE发生率以每1,000人年报告，通过绝对发生率差值（IRD）和发生率比值比（IRR）进行队列间比较。
研究采用1:4比例对Belbuca?与口服CII阿片类药物进行PSM匹配，采用1:1比例对Belbuca?与丁丙诺啡贴剂进行PSM匹配，匹配变量涵盖人口学特征、查尔森共病指数（Charlson comorbidity index, CCI）评分、精神心理疾病及慢性疼痛相关共病等。
非匹配分析中，共180,565例患者进入最终非匹配样本（Belbuca?组357例，丁丙诺啡贴剂组481例，CII阿片类组179,727例）。PSM后，分析#1最终样本为1,662例（Belbuca?组341例匹配CII阿片类组1,321例），分析#2为642例（每组各321例）。
治疗特征方面，Belbuca?与口服CII阿片类药物的随访持续时间相似。Belbuca?组非阿片类救援药物使用率显著更高（60.7% vs. 45.1%，p<0.001），主要由托吡酯、度洛西汀和加巴喷丁类药物使用驱动；非甾体抗炎药（non-steroid anti-inflammatory drugs, NSAIDs）使用率相似。Belbuca?组42.8%患者在随访期间至少有一次阿片类药物处方。
严重TEAE分析显示，与口服CII阿片类相比，Belbuca?组未出现发生率显著更高的严重TEAE。Belbuca?与严重阿片滥用/依赖、骨关节炎、尿路不适、癫痫发作、脱水、恶心/呕吐及腹痛的较低发生率相关。总治疗持续时间在Belbuca?组数值上更长（135.99 vs. 88.87人年），提示更长的TEAE捕获时间窗口。
Belbuca?与丁丙诺啡贴剂比较中，Belbuca?显示较低的心脏、OUD和皮肤相关严重TEAE发生率，而胃肠道TEAEs发生率较低出现在丁丙诺啡贴剂组。严重冠状动脉疾病、头痛和胆囊炎仅在Belbuca?组出现；而严重QT间期延长、高血压、意识模糊、阿片滥用/依赖和蜂窝组织炎在丁丙诺啡贴剂组发生率更高。
研究讨论指出，此项回顾性RWE理赔分析显示，在无OUD阳性史的cLBP患者中，Belbuca?相对于口服CII阿片类药物和丁丙诺啡透皮贴剂具有有利的安全性和耐受性特征。与既往发表的Stanicic等和Grbic等研究一致，该分析进一步支持了丁丙诺啡较传统阿片类药物的安全性优势。
Hale等的文献综述总结了丁丙诺啡在慢性疼痛管理中的安全性证据，确认其滥用潜力显著低于CII阿片类药物，过量相关死亡显著减少。Belbuca?在临床试验中也显示出安全性优势：即使最大处方剂量也未引起呼吸驱动显著降低，而羟考酮显示剂量依赖性呼吸驱动降低；Belbuca?还与瞳孔直径变化延迟相关，提示较低的药品喜好风险。
研究优势包括：使用最新回顾性理赔数据库；在无OUD阳性史患者中进行全面分析；要求连续保险覆盖确保数据完整性；采用PSM控制选择偏倚；排除指数前有TEAE病史者以增强治疗与不良事件的关联性。
研究局限性包括：理赔数据主要为计费目的收集，可能存在编码错误；cLBP慢性程度和严重程度无法精确判定；无法确认TEAE的直接病因；丁丙诺啡组允许联用CII阿片类药物可能高估TEAE发生率；研究纳入阿片初治患者，限制结果向需长期阿片治疗的耐受患者推广；纳入COVID-19流行期间数据可能影响治疗模式。
研究结论：该RWE理赔分析显示，与口服CII阿片类药物相比，Belbuca?治疗的cLBP患者具有更好的安全性结局，严重TEAE报告率更低，包括癫痫发作、阿片滥用/依赖、脱水、恶心/呕吐、腹痛、骨关节炎和尿路不适。Belbuca?组未出现显著更频繁的严重TEAE，且该研究样本中无OUD相关严重TEAE。Belbuca?与更高的非阿片类救援药物使用率及更低的阿片类药物利用率相关。与丁丙诺啡贴剂相比，Belbuca?的严重QT间期延长、高血压、意识模糊、阿片滥用/依赖和蜂窝组织炎发生率显著更低，且无严重OUD相关TEAE。仅严重冠状动脉疾病、头痛和胆囊炎在Belbuca?组更常见。两组随访持续时间及救援药物利用率相似。
该研究提示，在无OUD阳性史的cLBP患者中，Belbuca?相对于口服CII阿片类药物和丁丙诺啡贴剂可能具有更有利的安全性特征。未来应开展头对头随机临床试验作为金标准以支持本研究发现；在缺乏临床试验数据时，未来RWE研究应在更大样本cLBP患者中调查Belbuca?的安全性特征，以提供更可推广的结果。
