《Frontiers in Neuroscience》：PANoptosis in neurological disorders: from inflammatory cell death mechanisms to neuroprotective strategies
PANoptosis现被认为是一种炎性的程序性细胞死亡（PCD）形式，其反映了细胞凋亡（apoptosis）、焦亡（pyroptosis）和坏死性凋亡（necroptosis）在共同的病理环境中通过泛凋亡体（PANoptosome）进行的协同参与。这一概念在神经系统疾病中可能尤为适用，有助于解释神经元死亡、持续炎性激活和组织损伤为何常同时发生并相互强化。神经组织对氧化应激、线粒体功能障碍、免疫介导的炎症和血脑屏障（BBB）破坏尤为敏感，而这些病理改变在多种形式的神经损伤中均常见。因此，PANoptosis的异常激活可能为不同类型神经系统损伤提供了一种共同的机制联系。该综述总结了PANoptosis在神经系统疾病中的历史演变、分子机制、疾病相关作用及干预策略，重点关注泛凋亡体组装及关键机制节点，包括NOD样受体家族含吡啶结构域蛋白3（NLRP3）、caspase-8、受体相互作用丝氨酸/苏病机酶1（RIPK1）/受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶3（RIPK3）/混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL）轴、消皮素D（GSDMD）和神经损伤诱导蛋白1（NINJ1）。同时，该综述还强调了当前转化研究中的局限性，包括疾病异质性、不充分的细胞特异性验证以及临床证据的不足。
**2. PANoptosis的历史视角**
PANoptosis的概念源于对三种程序性细胞死亡形式——细胞凋亡、焦亡和坏死性凋亡——的早期研究。凋亡最早由Kerr等于1972年基于组织形态学观察描述，其特征包括细胞皱缩、染色质固缩及细胞碎片被邻近细胞清除。该研究的重要性在于证明细胞死亡可以是一种有组织的生物学过程，而非细胞崩塌的简单结果。此后，Vaux等发现B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）基因可协助细胞存活，支持了细胞死亡受内部遗传程序调控的观点。Zou等进一步发现凋亡蛋白酶激活因子1（Apaf-1）可在细胞色素c和脱氧腺苷三磷酸（dATP）存在下激活caspase-3，为线粒体凋亡途径提供了分子机制证据。2018年，细胞死亡命名委员会更新了调控性细胞死亡的分类，将凋亡归为非裂解性调控细胞死亡类别，为后续三种死亡方式的比较奠定了术语基础。
焦亡的研究沿另一路线发展。Brennan和Cookson发现沙门氏菌感染后巨噬细胞死亡依赖于caspase-1，但其形态不同于经典凋亡，表现为炎性坏死样改变伴胞内容物释放。2001年，Cookson和Brennan正式提出"pyroptosis"一词描述这种促炎性的程序性细胞死亡。此后，Martinon等于2002年提出炎症小体（inflammasome）概念，证明NOD样受体（NLR）相关复合物可作为caspase-1激活的平台。2015年后，GSDMD的发现将焦亡研究从caspase-1依赖性死亡模型推向消皮素（gasdermin）介导的成孔模型。
坏死性凋亡的研究改变了对传统坏死的理解。2005年，Degterev等通过化合物筛选鉴定出坏死性凋亡抑制剂necrostatin-1（Nec-1），证明某些坏死样细胞死亡可被分子药物调控。2009年，Cho等报告RIPK1与RIPK3相互作用形成磷酸化依赖性复合物，参与程序性坏死和病毒相关炎症。Wang等随后将MLKL定位于RIPK3下游，证明RIPK3磷酸化MLKL后导致细胞膜损伤和坏死性细胞死亡。
随着这三种途径研究的深入，研究者逐渐发现它们之间存在显著交叉。在甲型流感病毒（IAV）感染模型中，Nogusa等发现RIPK3不仅可通过MLKL诱导坏死性凋亡，还可通过Fas相关死亡域蛋白（FADD）介导凋亡。Sarhan等在耶尔森菌感染和转化生长因子-β激活激酶1（TAK1）抑制条件下发现caspase-8不仅参与凋亡，还可切割GSDMD和消皮素E（GSDME），从而诱导焦亡样细胞死亡。Fritsch等在遗传小鼠模型中发现酶活性失活的caspase-8导致胚胎致死，伴随坏死性凋亡和焦亡的激活；阻断MLKL与ASC或caspase-1联合可挽救该致死表型，表明caspase-8是连接三种死亡方式的重要分子开关。
在此基础上，PANoptosis概念逐渐形成。2019年，Malireddi等讨论Z-DNA结合蛋白1（ZBP1）和TAK1相关研究时提出，病原体刺激或炎信号可通过涉及RIPK1、RIPK3、FADD和caspase-8的复合物同时激活焦亡、凋亡和坏死性凋亡，并将这种整合过程命名为PANoptosis。2020年，Christgen等进一步提出并验证了泛凋亡体（PANoptosome）概念：在IAV、水泡性口炎病毒（VSV）、单核细胞增生李斯特菌或鼠伤寒沙门氏菌感染的巨噬细胞中，可检测到焦亡、凋亡和坏死性凋亡标志物的同时激活，蛋白质相互作用证据也支持多蛋白复合物的形成。此后，泛凋亡体研究从少数感染模型扩展至多种先天免疫感受器。Lee等发现在单纯疱疹病毒1型（HSV-1）和弗朗西斯菌感染模型中，黑色素瘤缺失2（AIM2）可与pyrin和ZBP1形成复合物（AIM2-PANoptosome），包含ASC、caspase-1、caspase-8、RIPK1、RIPK3和FADD，驱动PANoptosis和宿主防御。2023年，Sundaram等发现NOD样受体家族含吡啶结构域蛋白12（NLRP12）可在血红素联合病原体相关分子模式（PAMPs）或肿瘤坏死因子（TNF）刺激下形成NLRP12-PANoptosome。2024年，同一团队发现NOD样受体家族CARD域包含蛋白5（NLRC5）可感应烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD
+）耗竭并形成NLRC5-PANoptosome。2025年，Sharma等发现NLRP3在特定条件下也可驱动泛凋亡体形成和PANoptosis，进一步扩展了泛凋亡体感受器家族。
**3. PANoptosis的机制**
PANoptosis可被理解为一种由先天免疫信号驱动的整合性炎性程序性细胞死亡，并非焦亡、凋亡和坏死性凋亡的机械混合，而是通过这些途径经由共享死亡平台协调激活的过程。该平台常被称为泛凋亡体（PANoptosome），作为分子汇聚点，将感受器蛋白、接头蛋白、半胱天冬酶和坏死性凋亡相关激酶整合在一起。判断细胞是否发生PANoptosis不应依赖单一标志物，而需同时评估焦亡标志物（如GSDMD切割）、凋亡标志物（如caspase-3或caspase-7激活）和坏死性凋亡标志物（如RIPK3和MLKL变化）。
PANoptosis的第一步通常是识别PAMPs或损伤相关分子模式（DAMPs），这些信号可来源于病毒、细菌或真菌，也可来源于组织损伤后释放的核酸、血红素、细胞因子或代谢应激。在流感病毒感染模型中，ZBP1被证明可识别病毒成分并激活RIPK1、RIPK3和caspase-8轴，同时促进炎症小体激活、凋亡和坏死性凋亡。后续研究表明，视黄酸诱导基因I（RIG-I）和线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）介导的干扰素-β（IFN-β）信号可增加ZBP1表达，使其识别病毒核糖核蛋白复合物。在真菌感染模型中，ZBP1同样作为上游感受器促进三种死亡方式的协同激活。
泛凋亡体并无固定组成，而是可根据刺激类型重组的灵活细胞死亡平台。扩展显微镜和免疫荧光研究表明，ASC、caspase-8和RIPK3等分子可在单细胞水平共定位，为泛凋亡体样复合物的形成提供证据。在不同疾病或损伤背景下，泛凋亡体的上游感受器可能变化。例如，在HSV-1和弗朗西斯菌感染模型中?中，AIM2不仅作为经典DNA炎症小体感受器，还可调节pyrin和ZBP1，与ASC、caspase-1、caspase-8、RIPK1、RIPK3和FADD形成AIM2-PANoptosome。除感染外，血红素相关损伤也可诱导特定类型的泛凋亡体：NLRP12可感知血红素与PAMPs的联合刺激，与ASC、caspase-8和RIPK3等分子形成NLRP12-PANoptosome。近期研究进一步扩展了泛凋亡体感受器范围：NLRC5可感应NAD
+耗竭相关应激，与NLRP12及其他泛凋亡体组分相互作用形成NLRC5-PANoptosome。
泛凋亡体形成后，细胞死亡信号并非单向推进，而是在焦亡、凋亡和坏死性凋亡之间产生交叉激活。焦亡分支在PANoptosis中尤为重要，因其直接涉及膜孔形成和炎性细胞因子释放。全基因组筛选、GSDMD敲除和拯救实验表明，GSDMD是炎性caspase的共同底物，caspase-1、caspase-4、caspase-5和caspase-11可切割GSDMD并释放其成孔的N端片段，决定细胞是否进入焦亡样膜破裂过程。与焦亡相比，凋亡分支在形态上通常较"安静"，但在PANoptosis中并非以独立的皱缩型死亡出现。caspase-8、caspase-3和caspase-7可切割凋亡底物，同时可能影响炎症小体激活和坏死性凋亡相关分子。GSDME的研究清晰展示了这种串扰：在某些GSDME阳性细胞中，caspase-3不仅诱导经典凋亡，还可切割GSDME释放其N端片段，使原本倾向于凋亡的刺激转化为伴膜破裂的焦亡样死亡。坏死性凋亡分支主要与RIPK3和MLKL相关，但PANoptosis中该分支并非总是以相同方式运作——例如在IAV诱导的ZBP1相关PANoptosis中，caspase和RIPK被鉴定为核心组分，但裂解性细胞死亡并不完全依赖MLKL，提示三种执行分支存在代偿和情境依赖性。
若泛凋亡体组装代表死亡信号的整合，则终末膜破裂代表将该死亡信号转化为组织炎性损伤的过程。NINJ1被鉴定为促进裂解性细胞死亡期间质膜破裂（PMR）的关键膜蛋白。NINJ1缺失显著减少焦亡、坏死和凋亡后的乳酸脱氢酶释放及高迁移率族蛋白1（HMGB1）等胞内危险信号的释放，表明PANoptosis的终末阶段并非在GSDMD、GSDME或MLKL成孔后简单结束，NINJ1可能也是更广范围的膜破裂和胞内容物释放所必需的。冷冻电镜结构研究进一步观察到NINJ1可形成寡聚结构，通过切割并释放膜盘样结构介导PMR，为终末膜破裂是主动调控过程提供了直接结构证据。
总体而言，PANoptosis机制可概括为四个相互关联的步骤：首先，细胞识别感染、出血、代谢紊乱或组织损伤产生的危险信号；随后，ZBP1、AIM2、NLRP12、NLRC5或NLRP3等感受器参与泛凋亡体组装；接着，caspase-1、caspase-8、GSDMD、RIPK3和MLKL等执行分子并行激活；最后，膜破裂和炎性介质释放放大周围组织损伤。
**4. PANoptosis在神经系统疾病中的机制**
**4.1 阿尔茨海默病（AD）**
在AD中，PANoptosis不应被理解为替代Aβ或tau假说的理论，而是连接蛋白沉积、小胶质细胞炎症和神经元死亡的放大环节。Heneka等在APP/PS1小鼠及轻度认知障碍和AD患者脑组织中发现NLRP3炎症小体激活，
Nlrp3或
Casp1基因缺失可减轻空间记忆障碍、降低IL-1β并增强Aβ清除。Venegas等进一步研究从小胶质细胞释放的ASC斑点，发现其可直接与Aβ结合并促进Aβ体外聚集；在APP/PSEN1小鼠中，海马内注射ASC斑点加重Aβ病理，而使用抗ASC抗体可减轻该效应。Ising等利用tau转基因模型和Aβ相关模型发现，NLRP3炎症小体激活增加tau protein的过度磷酸化和聚集，提示Aβ诱导的小胶质细胞炎症可能有助于连接Aβ病理与tau病理。Caccamo等报告AD患者死后脑组织中RIPK1信号增加，且坏死性凋亡相关信号与更高的Braak分期、更低脑重量和更差认知表现相关。Salvadores等提供更直接的实验证据：Aβ寡聚体刺激的小胶质细胞条件培养基通过TNF-α信号触发神经元坏死性凋亡，阻断坏死性凋亡可减少神经元损伤。近期研究还发现了PANoptosis相关基因与AD脑免疫失调之间的联系，但多数证据仍基于计算分析，需进一步的细胞和动物研究确定这些关键分子能否真正形成泛凋亡体。
**4.2 帕金森病（PD）**
PD中PANoptosis的讨论主要围绕α-突触核蛋白（α-syn）聚集、小胶质细胞炎症和多巴胺能（DA）神经元死亡展开。Gordon等发现PD患者黑质及多种PD模型中ASC和切割caspase-1增加，纤维状α-syn可激活小胶质细胞NLRP3炎症小体，而NLRP3抑制剂MCC950可缓解运动障碍、减少DA神经元丢失和α-syn病理。Pike等在原代人小胶质细胞中进一步证明α-syn纤维诱导NLRP3依赖性IL-1β分泌，超分辨率显微镜揭示caspase-1向炎症小体支架的募集。Fan等测量PD患者外周NLRP3炎症小体激活和血浆α-syn水平，发现这些标志物与运动严重程度和疾病进展相关。O?ate等在PD患者脑组织和毒素诱导模型中发现坏死性凋亡机制激活，抑制MLKL、RIPK3或RIPK1减少轴突变性和运动障碍。Zheng等更直接地将PD与PANoptosis联系起来，发现鱼藤酮处理的SN4741细胞和小鼠中存在PANoptosis与DA神经元损伤共存，而Parkin通过分子伴侣介导的自噬促进NLRP3降解从而抑制PANoptosis。
**4.3 缺血性卒中（IS）**
IS后细胞死亡呈现明显的时空异质性，缺血核心区快速坏死更为突出，而半暗带和再灌注区域更可能出现炎症、凋亡、焦亡和坏死性凋亡的叠加。Lan等直接研究脑缺血/再灌注损伤后神经元PANoptosis，发现姜黄素预处理的嗅黏膜间充质干细胞通过调节小胶质细胞极化减少神经元PANoptosis和缺血/再灌注损伤。Zhang等利用大脑中动脉闭塞（MCAO）模型发现缺血区域不溶性RIPK1/RIPK3/MLKL复合物积累，RIPK1激酶失活、RIPK3缺失或MLKL缺失均可减少梗死体积和缓解神经炎症。Deng等在大鼠IS模型中发现Nec-1通过抑制RIPK1介导的RIPK3/MLKL信号减少脑坏死性凋亡。Kim等发现小鼠短暂MCAO.locale后海马和皮层中AIM2炎症小体增加，与caspase-1、IL-1β和IL-18上调相关，AIM2缺失或caspase-1抑制可改善慢性卒中后认知障碍和脑萎缩。
**4.4 蛛网膜下腔出血（SAH）**
SAH后血红蛋白、血红素、铁离子和氧化应激快速刺激脑膜、血管和脑实质细胞，使炎性细胞死亡成为早期脑损伤的重要组成部分。PGAM5研究提供了SAH与PANoptosis之间较直接的联系：SAH后PGAM5转位至线粒体游离胞质组分，通过磷酸化和激活RIPK1促进RIPK1-PANoptosome活性；减少PGAM5可降低PANoptosis并改善短期和长期神经功能。Dodd等发现NLRP3抑制减轻早期脑损伤和延迟性脑血管痉挛。Díaz-García等在动脉瘤性SAH患者中检查单核细胞和血浆，发现单核细胞中NLRP3过度激活伴血浆IL-1β、IL-18、GSDMD和组织因子增加。Zhou等证明RIPK1-RIPK3-DRP1通路调节NLRP3炎症小体激活，提示线粒体损伤、坏死性凋亡和焦亡之间存在连续反应。Wu等发现RIPK1激酶激活与小胶质细胞炎症和神经元凋亡均相关，RIPK1抑制减少神经炎症和神经元损伤。
**4.5 脑出血（ICH）**
ICH后代发性损伤不仅由血肿机械压迫引起，血红蛋白降解、铁释放、氧化应激和炎症介质共同创造了可激活多种程序性细胞死亡途径的环境。从PANoptosis角度，ICH以血肿周围区域焦亡、凋亡和坏死性凋亡共存为特征。Lei等发现HMGB1和TLR4轴激活NLRP3炎症小体，促进caspase-1和GSDMD介导的膜孔形成及IL-1β等炎性细胞因子释放。另一项研究利用体内ICH模型和体外小胶质细胞模型发现熊果酸可降低磷酸化NF-κB、GSDMD-N、切割caspase-1、TNF-α、IL-6和IL-1β水平，而用豆蔻酸佛波醇乙酯（PMA）再激活NF-κB可削弱该保护作用。在坏死性凋亡分支中，Bai等发现RIPK3激活促进死亡结构域相关蛋白6（DAXX）依赖性神经元坏死性凋亡，抑制DAXX或RIPK3可减少脑水肿和神经功能缺陷。临床相关性方面，前瞻性队列研究测量183例ICH患者和100例对照的血清RIPK3，发现较高RIPK3水平与早期血肿扩大和不良神经预后相关。同时，Xu等体内自体血注射模型和体外氧化血红蛋白刺激模型提示GATA结合蛋白4通过p53通路参与神经元凋亡。
**4.6 亨廷顿病（HD）**
HD是由突变亨廷顿蛋白（mHtt）引起的遗传性神经退行性疾病，最易受损的细胞为纹状体中等多棘神经元，但炎症、能量代谢功能障碍和细胞死亡之间的相互作用也 contribute to 疾病进展。Paldino等检测R6/2小鼠4周龄和13周龄脑组织，发现13周龄时NLRP3和caspase-1显著增加，尤其在易损的纹状体棘突投射神经元和小白蛋白阳性中间神经元中。较近工作还将焦亡研究扩展至神经元之外：在脑微血管内皮细胞中，mHtt被证明可激活NLRP3炎症小体，可能促进内皮细胞焦亡、血脑屏障破坏和继发性神经元损伤。干预实验中，PARP-1抑制剂olaparib改善R6/2小鼠存活和神经行为表现，同时减少纹状体中炎症小体激活及焦亡和凋亡相关改变。Chen等用选择性NLRP3抑制剂MCC950处理R6/2小鼠，显示其增加神经元存活、减少神经炎症、延长寿命并改善运动功能。在凋亡分支中，早期动物研究发现Bcl-2家族蛋白Bid和BimEL在HD小鼠模型神经元功能障碍中具有不同作用。Teles等在R6/1小鼠中发现Bax表达增加和更多TUNEL阳性细胞与疾病进展相关，尤其在皮层等区域。
**4.7 脊髓损伤（SCI）**
SCI后的病理过程通常分为原发性机械损伤和继发性损伤，继发性损伤包括炎症扩散、血-脊髓屏障破坏、氧化应激、兴奋性毒性和多种形式的细胞死亡，这与PANoptosis框架高度契合。在焦亡分支中，Xu等结合患者血液样本、动物模型和细胞模型，发现CD73通过腺enosine A2B受体、PI3K/蛋白激酶B（AKT）/叉头框O1（FOXO1）通路抑制GSDMD成熟和NLRP3炎症小体激活，从而减少小胶质细胞焦亡。Ganggang等证明高纤维饮食或鞘内丁酸在C5半挫伤模型和LPS+ATP刺激的小胶质细胞中抑制组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）和NLRP3炎症小体，同时改善氧化应激和功能恢复。在坏死性凋亡分支中，SCI后溶酶体损伤可导致RIPK1和RIPK3蛋白积累并增强MLKL相关坏死性凋亡信号，雷帕霉素改善自噬和溶酶体功能可减少RIPK1积累和细胞死亡。在凋亡分支中，Bcl-2过表达小鼠在T10挫伤性SCI后显示较少神经元凋亡、更小病灶体积和更好行为恢复。另一研究显示miR-222-3p通过靶向Bax减少神经元凋亡，同时降低大鼠SCI模型和缺氧神经元模型中caspase-3、caspase-9和细胞色素c相关改变。
**4.8 肌萎缩侧索硬化（ALS）**
ALS主要以运动神经元进行性丢失为特征，但病理不限于运动神经元本身，小胶质细胞、星形胶质细胞和外周免疫反应也影响疾病进展。Deora等利用
Nlrp3-GFP敲入小鼠和原代小胶质细胞发现，聚集型和可溶性超氧化物歧化酶1（SOD1）-G93A蛋白均可激活NLRP3，促进ASC斑点形成、caspase-1激活和IL-1β释放。TAR DNA结合蛋白43也可通过CD14激活小胶质细胞，进一步激活NF-κB、激活蛋白1和NLRP3炎症小体。Johann等在SOD1小鼠模型和散发性ALS患者死后组织中检测到星形胶质细胞NLRP3炎症小体组分和IL-1β，且这些变化出现在症状发作之前，提示胶质炎症可能参与疾病早期阶段。Cihankaya等在wobbler小鼠模型中发现脊髓NLRP3、前caspase-1、切割caspase-1、全长GSDMD和切割GSDMD增加，这些信号与神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞共存。在凋亡分支中，Vukosavic等发现突变SOD1小鼠中caspase-1和caspase-3可顺序激活，Bcl-2过表达延迟caspase激活和疾病进展。在坏死性凋亡分支中，Ito等证明RIPK1通过促进炎症和坏死性凋亡参与ALS相关轴突变性，在optineurin缺陷模型、SOD1-G93A小鼠和ALS患者样本中均观察到RIPK1通路相关改变。
**5. 治疗方法**
**5.1 靶向单个PANoptosis相关通路**
当前神经系统疾病治疗研究主要集中于靶向PANoptosis网络中的特定分支，如炎症小体激活、caspase-1依赖性炎性细胞因子成熟或RIPK1-RIPK3-MLKL介导的坏死性凋亡。该途径具有实用价值，因为这些通路有较明确的抑制剂和可测量生物标志物，但需注意其局限性：阻断一条通路不代表PANoptosis整体被完全抑制。
**5.1.1 靶向NLRP3炎症小体**
NLRP3作为治疗靶点受到广泛关注，因其位于炎性细胞死亡上游。MCC950（CP-456,773）是选择性NLRP3炎症小体小分子抑制剂，作用于NLRP3 NACHT结构域内的Walker B基序，抑制腺苷三磷酸（ATP）水解从而阻止炎症小体组装。在神经系统疾病研究中，MCC950的保护效应呈现相对一致的模式：在慢性神经退行性疾病中主要减少胶质炎症、氧化应激和慢性神经元丢失；在急性脑损伤和SCI中则更显著地减轻水肿、屏障破坏、炎性细胞因子释放和早期神经功能缺陷。在AD和PD相关模型中，MCC950通过抑制NLRP3-caspase-1-GSDMD相关信号减轻Aβ或α-syn相关炎性刺激诱导的神经元损伤。在IS、SAH和ICH等急性神经血管损伤中，MCC950同样可减轻过度NLRP3炎症小体激活引起的炎症级联反应。
**5.1.2 抑制caspase-1依赖性通路**
caspase-1是炎症小体激活的重要效应分子，其主要功能是促进炎性细胞因子成熟释放并切割GSDMD导致膜孔形成。Belnacasan（VX-765）是神经系统疾病研究中常用的caspase-1抑制剂。在J20 AD小鼠中，VX-765剂量依赖性地改善情景记忆、空间记忆和多动；在老年AD小鼠中，VX-765仍改善认知并伴随树突棘和突触素恢复，但对总Aβ负荷影响有限，提示caspase-1抑制的主要价值可能更多在于突触保护和减少炎性细胞死亡压力。在急性损伤模型中，VX-765减少IS梗死体积和神经功能缺陷，促进小胶质细胞和巨噬细胞向M2样表型转化；在SCI中，重复VX-765给药降低caspase-1、IL-1β和IL-18水平并改善神经恢复。
**5.1.3 阻断RIPK1-RIPK3-MLKL坏死性凋亡轴**
RIPK1-RIPK3-MLKL轴代表PANoptosis网络的坏死性凋亡分支，在神经系统疾病中尤为重要，因为坏死性凋亡导致膜损伤和胞内容物释放进一步刺激炎症。Nec-1是经典RIPK1抑制剂，在IS大鼠中降低p-RIPK1、RIPK3、MLKL、p-MLKL和成熟IL-1β水平，减轻缺血后脑损伤。在ICH小鼠中，Nec-1减少RIPK1-RIPK3相互作用、碘化丙啶阳性细胞死亡、小胶质细胞激活及TNF-α和IL-1β表达，改善脑水肿和神经功能。在SAH大鼠中，Nec-1通过抑制RIPK3介导的坏死性凋亡减轻脑肿胀和病灶大小，缓解血脑屏障破坏。在慢性神经退行性疾病中，RIPK1抑制的意义不限于减少细胞死亡：在APP/PS1小鼠和人AD样本中，RIPK1通过诱导Cst7参与疾病相关小胶质细胞表型转换，影响溶酶体功能和吞噬能力。SAR443060（DNL747）是中枢神经系统渗透性RIPK1抑制剂，在涉及健康参与者、AD患者和ALS患者的I/Ib期研究中显示脑脊液暴露、药代动力学特性和靶点结合，但这些发现仍应解释为早期可行性证据而非临床疗效证据。
**5.2 PANoptosis特异性干预**
与靶向单分支相比，PANoptosis特异性干预旨在影响连接焦亡、凋亡和坏死性凋亡的共享平台或终末过程，更符合PANoptosis的定义，但在神经系统疾病中证据仍有限。
**5.2.1 干扰泛凋亡体组装**
相对直接的神经系统疾病证据来自SAH研究：PGAM5从线粒体相关位点移位至胞质，结合RIPK1并促进RIPK1 Ser
166磷酸化，从而驱动RIPK1-PANoptosome激活。减少PGAM5降低神经元PANoptosis标志物并改善大鼠短期和长期神经预后，使PGAM5-RIPK1-PANoptosome轴成为SAH中少数较明确的直接PANoptosis干预靶点之一。
**5.2.2 间接或上游调节剂**
许多治疗不直接靶向泛凋亡体或单一死亡执行分子，而是作用于使PANoptosis更易发生的上游条件，如小胶质细胞过度激活、氧化应激、线粒体损伤、溶酶体功能障碍和持续细胞因子释放。
**调节小胶质细胞激活**：小胶质细胞是PANoptosis相关干预的关键细胞类型，因其可释放IL-1β、IL-18和TNF-α，也可通过吞噬、抗原处理、溶酶体功能和修复反应影响神经元命运。
**调节氧化应激、线粒体损伤和溶酶体功能**：这些上游变化常位于PANoptosis相关通路上游，因其可产生危险信号、释放线粒体相关损伤分子并削弱细胞清除受损蛋白和细胞器的能力。SCI后溶酶体损伤导致RIPK1和RIPK3蛋白积累并增加神经元对坏死性凋亡的敏感性；PD相关实验中，Nec-1s减少RIPK1激活同时降低ROS产生和线粒体功能障碍。
**天然产物和多靶点化合物**：天然产物因常不作用于单一蛋白而同时影响炎症小体、氧化应激、线粒体功能和胶质反应，受到关注。松果菊苷（Echinacoside）在MPTP诱导PD模型中抑制小胶质细胞NLRP3、caspase-1和IL-1β信号，减轻DA神经元损伤；小白菊内酯（Parthenolide）在3-硝基丙酸诱导HD样大鼠模型中改善运动、认知和焦虑样行为，降低NLRP3、NF-κB和小胶质细胞激活；SalB主要通过调节Nrf2和Sirtuin 1（SIRT1）相关通路在SAH模型中发挥抗氧化和神经保护作用。与自然产物相比，MCC950、VX-765或Nec-1等通路调节剂靶点更明确，而天然产物的优势在于多步骤调控，局限性在于靶点特异性较低。
由于PANoptosis本身以通路串扰为特征，未来治疗可能不适合单独依赖单点抑制剂，而应根据疾病类型、损伤阶段和主要病理驱动因素选择联合干预。例如，ICH研究中NLRP3抑制剂Dapansutrile（OLT1177）减少脑水肿、血脑屏障破坏、凋亡和下游炎症小体蛋白升高，而与caspase-1抑制剂VX-765联用可能进一步加强炎症小体相关损伤的控制。SCI中OLT1177同样通过抑制NLRP3炎症小体减少IL-1β和IL-18相关炎性反应，保留髓鞘和运动功能。
即便如此，多靶点或联合干预仍需谨慎评估：过度抑制炎性细胞死亡可能减少有害炎症，但也可能干扰病原体防御、受损细胞清除和组织修复。未来研究应不仅测量GSDMD-N、切割caspase-3、p-RIPK1、p-RIPK3和p-MLKL等短期分子标志物，还应评估长期行为、组织修复质量和安全性。
**6. 结论**
PANoptosis为理解神经系统疾病中的细胞死亡和炎症放大提供了更整合的视角，不同于对焦亡、凋亡或坏死性凋亡的单独分析，其关注这些死亡通路如何在同一病理环境中相互激活并放大损伤。在AD、PD、HD和ALS等慢性神经退行性疾病中，异常蛋白聚集、持续胶质激活、线粒体损伤和突触功能障碍等长期应激因素可共同维持炎性细胞死亡。在IS、SAH、ICH和SCI等急性神经损伤中，缺血、缺氧、血液降解产物、机械创伤、氧化应激和屏障破坏可快速触发多种死亡通路。因此，神经元丢失不应仅由单一细胞死亡模式解释，更可能是炎症、代谢失衡、细胞器损伤和多种调控性细胞死亡通路联合作用的结果。
机制上，PANoptosis的主要价值在于解释多种死亡信号如何通过共享分子节点整合。NLRP3、caspase-1、caspase-8、RIPK1、RIPK3、MLKL、GSDMD和NINJ1等分子并非孤立作用，而可能在不同疾病、细胞类型和疾病阶段形成动态联系。泛凋亡体可作为信号汇聚平台，连接危险信号识别、炎症小体激活、线粒体损伤、成孔和终末膜破裂。治疗上，PANoptosis提示未来神经保护策略不应仅聚焦单一靶点：抑制NLRP3炎症小体、阻断RIPK1/RIPK3/MLKL轴、调节caspase-8活性、改善线粒体和溶酶体功能、减少氧化应激和控制过度小胶质细胞激活均可能不同程度减少PANoptosis相关损伤。然而，完全阻断细胞死亡也可能干扰受损细胞清除和组织修复，更合理的策略并非简单"关闭"PANoptosis，而是在适当疾病阶段和治疗窗内调节其强度，从而减少过度炎症扩散同时保留必要的防御和修复功能。
**7. 局限性与未来展望**
尽管PANoptosis是连接神经系统疾病中焦亡、凋亡和坏死性凋亡的有用框架，但该领域仍缺乏统一标志物系统来区分真正的PANoptosis与几种死亡通路的松散共存。许多研究仍通过分别测量NLRP3、切割caspase-1、切割caspase-3、RIPK3、p-MLKL和GSDMD-N来判断PANoptosis，而Christgen等表明更强证据需要联合通路激活及支持泛凋亡体形成的蛋白质相互作用。这一局限性在神经系统中尤为重要，因为神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞、内皮细胞和浸润免疫细胞在同一损伤条件下可能呈现不同死亡模式。
另一局限性是大多数神经系统疾病中泛凋亡体组装的直接证据仍然薄弱。感染研究表明AIM2可与pyrin、ZBP1、ASC、caspase-1、caspase-8、RIPK1、RIPK3和FADD形成复合物，血红素相关研究表明NLRP12可组织泛凋亡体激活和组织病理，但类似的共免疫沉淀、邻近连接、扩展显微镜或空间蛋白质组学证据在AD、PD、IS、ICH、HD、SCI和ALS中仍不多见。当前神经系统证据常停留于标志物水平，如APP/PS1小鼠和人AD脑样本中的NLRP3激活，或α-syn诱导的小胶质细胞炎症小体激活和PD模型中MCC950处理，或RIPK1驱动的AD小胶质细胞功能障碍、MPTP处理小鼠RIP1/RIP3/MLKL介导的DA神经元坏死性凋亡、ALS模型中RIPK1介导的轴突变性等，但这些结果主要证明PANoptosis网络的单分支活跃，并未证明同一细胞中组装了泛凋亡体。
第三个挑战是动物模型与人类疾病之间的差距。小鼠缺血、SAH、毒素诱导PD或遗传性ALS模型允许定时取样和遗传干预，但仅部分再现人类患者中的长期疾病进程、混合病理、衰老背景和治疗史。疾病阶段是另一关键问题：IS和SAH等急性损伤有早期炎症阶段和后期修复阶段，而AD、PD、HD和ALS则在数年间进展，伴随胶质状态和神经元易感性的变化。因此，抑制PANoptosis在过度炎症放大期间可能具有保护作用，但广泛或晚期抑制可能干扰碎片清除、宿主防御或组织修复。RIPK1抑制剂SAR443060的早期临床研究显示了AD和ALS参与者中的脑脊液暴露和靶点结合，但也提示靶点结合仅是证明长期获益和安全性的第一步。
此外，该领域需要更强的细胞类型特异性证据。PD人脑中脑单核RNA测序已显示胶质和神经元群体间的细胞类型分辨变化，提示整体组织测量可隐藏携带PANoptosis相关信号的确切细胞。未来工作应整合单细胞和空间方法与谱系示踪、条件敲除模型和区域特异性取样，使PANoptosis靶向治疗能够实现阶段匹配和细胞类型靶向。
