STTT | 结直肠癌耐受化疗，与这种蛋白质有关

　　

5-氟尿嘧啶（5-FU）是治疗结直肠癌时常用的化疗药物之一，这种疗法改善了无数患者的结局。然而，反复治疗往往会导致耐药性，让癌细胞适应并逐步摆脱治疗的影响。

对许多患者而言，肿瘤最初的应答状况良好，但后来产生了耐药性，最终导致治疗失败和疾病复发。不过，目前对于癌细胞耐受5-FU治疗的分子机制仍知之甚少。

韩国生命工学研究院（KRIBB）等机构的研究人员近日解析了结直肠癌耐受5-FU的关键机制，并提出了一种新的治疗策略，可恢复肿瘤对治疗的敏感性。

这项研究成果于5月18日发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志上。

为了研究耐药性是如何形成的，研究人员将结直肠癌细胞反复暴露于5-FU中以形成耐药性，并将其与非耐药性癌细胞进行比较。

分析显示，常染色质组蛋白赖氨酸甲基转移酶2（EHMT2）的水平在耐药癌细胞中显著升高，EHMT2是一种通过表观遗传机制参与调控基因表达的蛋白质。研究团队推测，EHMT2很可能在化疗耐药性中发挥核心作用。

对患者数据集的分析支持了这一结论。EHMT2活性升高的患者对5-FU治疗的应答较差，总体生存率较低，表明EHMT2激活与不利的临床结局之间存在关联。

从机制上看，siRNA介导的EHMT2敲降通过下调PPM1B来恢复细胞对5-FU的敏感性。这种EHMT2-PPM1B轴的破坏有效诱导了G1期细胞周期停滞并引发耐药细胞凋亡，从根本上破坏了它们的增殖。

这些发现表明EHMT2作为化疗耐药性的关键调节因子发挥作用，靶向这种蛋白质有望使耐药性癌细胞恢复到治疗应答状态。

为了确定这种策略是否在临床相关环境中也有效，研究团队利用患者来源的结直肠癌类器官和动物模型进行了验证研究。5-FU与EHMT2抑制剂（BIX-01294）的联合使用抑制了肿瘤生长。

结果表明，或许无需开发全新的抗癌药物，就能提高现有疗法的有效性。相反，降低癌细胞的耐药性可恢复现有疗法的治疗效果，并为克服化疗耐药性提供一种新策略。

这项研究具有重要意义，因为它揭示了一种此前未发现的癌细胞适应化疗的机制，并确定了一个有潜力的治疗靶点，能够逆转这一过程。这些结果也许能延伸到其他使用5-FU治疗的癌症，包括胃癌、胰腺癌和乳腺癌。

共同通讯作者、韩国生命工学研究院的Hyun-Soo Cho博士表示：“这项研究表明，表观遗传调控蛋白EHMT2在癌细胞适应化疗的过程中起着关键作用。以EHMT2为靶点可能提供一种新的治疗方法，以克服耐药性并改善现有抗癌治疗的效果。”