Nature子刊：GWAS研究发现与可卡因成瘾相关的新位点

　　

众所周知，可卡因使用障碍（CUD）具有强烈的遗传成分，但科学家们一直难以确定是哪些具体基因会使某些个体更容易成瘾。

加州大学圣地亚哥分校的研究人员近日开展了一项大规模遗传学研究，确定了可卡因成瘾的关键驱动因素，并发现了一个潜在的治疗靶点——该靶点位于肝脏而非大脑。

研究人员对800多只大鼠开展了全基因组关联研究（GWAS），绘制了与强迫性用药相关的遗传标记。这项研究成果于6月11日发表在《Nature Communications》杂志上。

共同通讯作者、加州大学圣地亚哥分校的Olivier George教授表示：“发现一种能塑造可卡因摄入行为的肝脏酶，对我们来说真是一个‘恍然大悟’的时刻。这提醒我们，成瘾不仅仅发生在大脑中。这是一个复杂的谜题，涉及到整个身体如何代谢药物。”

目前，这个领域的研究往往聚焦于大脑，但这项最新研究表明，人体分解（或代谢）可卡因的方式，在决定一个人是否会成瘾方面可能同样关键。

研究人员发现了一组名为Ces1的基因，这些基因负责合成代谢可卡因的羧酸酯酶。研究发现，这些基因的变异与大鼠自身给药的频率及强迫性密切相关。

通过使用异质性大鼠品系（一种能够模拟人群中广泛遗传多样性的模型系统），他们成功捕捉到了遗传易感个体与天生更具抵抗力个体之间的关键差异。

通过分析每只动物体内的数百万个遗传标记，研究人员成功鉴定出六个与成瘾样行为相关的主要遗传区域，例如药物摄入量的增加以及两次给药之间的时间间隔。

这些结果表明，以可卡因代谢酶为靶点进行干预，科学家或许能够改变该药物对身体的影响，进而降低其成瘾性。

共同通讯作者、加州大学圣地亚哥分校的Abraham A. Palmer教授指出：“鉴定这些基因是一个重要目标，因为这样就能开发出针对这些基因的药物，使那些遗传易感个体变得更具抵抗力。”

这项研究还验证了人类中已知的遗传关联（Trak2），为动物研究与人类医学之间搭建了重要的转化桥梁。研究还发现，Slc10a7、Plcl1和Satb2基因的变异与成瘾相关。

“看到Ces1信号验证了流传数十年的假说，令人无比振奋，”第一作者、加州大学圣地亚哥分校的Montana Kay Lara博士说道。“这为我们提供了一个具体的靶点，可用来验证改变可卡因的代谢方式是否能抑制强迫性使用的冲动。”

研究团队目前正进入项目的下一阶段，将重点探究这些基因突变如何具体改变羧酸酯酶的功能。

他们还希望利用该研究中庞大的临床前成瘾生物样本库（包含血液、尿液、脑组织及其他组织样本）来鉴定生物标志物，以便在将来预测个体对某种物质成瘾的风险。

研究人员希望，通过利用这一资源，他们及其他科学家能够将遗传学发现转化为诊断工具和治疗方法，从而帮助那些正在与成瘾作斗争的个体。