在背侧神经管中，由持续稳定的β-连环蛋白引发的双重抑制机制导致了顶板、神经嵴以及背侧中间神经元的细胞命运改变

《Cell & Bioscience》：Dual repression modes triggered by constitutively stabilized beta-catenin in the dorsal neural tube underlie cell fate alterations of the roof plate, neural crest, and dorsal interneurons

　　

摘要

覆盖在背侧神经管上的顶板是一个关键的组织者或信号中心，它能产生形态发生信号蛋白，从而调控神经嵴细胞的生成以及背侧中枢神经系统的发育模式。然而，关于调控顶板细胞命运和功能的分子机制，目前所知仍十分有限。如果顶板或背侧神经褶中的Wnt/β-连环蛋白信号功能丧失，就会导致神经管闭合受阻、神经嵴细胞生成异常以及背侧中枢神经系统发育异常。在本研究中，我们在小鼠的背侧神经褶中实现了β-连环蛋白的条件性激活，结果发现细胞的命运发生了显著变化：背侧神经管中原本应位于后部的尾型同源框基因Cdx2转而向前表达；顶板标记物Bmp6和Lmx1a的表达模式与它们的同源物Bmp4和Lmx1b相互交换；在迁移流及背根神经节中异常表达了神经嵴诱导因子Msx1；而神经嵴细胞分化标记物Sox10以及背侧脊髓中间神经元前体标记物Atoh1则完全不再表达。我们利用神经嵴细胞系进行的体外研究表明，是全长形式的β-连环蛋白而非信号功能有缺陷的β-连环蛋白能够显著上调Msx1的表达，同时抑制Sox10和Atoh1的表达，而这种抑制作用可以通过敲低Msx1来缓解，这表明稳定的β-连环蛋白可能通过Msx1间接抑制Sox10和Atoh1的表达。有趣的是，在β-连环蛋白稳定的胚胎中，顶板处的Wnt1和Wnt3a表达量也大幅下降。不过，当这些基因在体外被β-连环蛋白抑制时，敲低Msx1并不能使其表达量上升或恢复。进一步的体外研究显示，β-连环蛋白转录复合物可以直接抑制Wnt1和Wnt3a的表达，这说明Wnt/β-连环蛋白信号通路在配体层面存在一种新的负反馈循环。综合这些结果表明，持续稳定的β-连环蛋白会通过两种不同的抑制机制，阻止来自背侧神经管的多种细胞系的特化与分化，但它可能无法阻止那些表达Msx1、处于未分化状态的神经嵴细胞前体从背侧神经管中迁出并形成背根神经节。此外，精细调控Wnt/β-连环蛋白的信号强度对于正确决定细胞命运以及调控背侧神经管及其衍生结构的功能而言至关重要。