HIV Tat激活的小胶质细胞细胞外囊泡会引发神经元铁代谢紊乱及突触树突损伤

《Cell Communication and Signaling》：HIV Tat-activated microglial extracellular vesicles induce neuronal iron dysregulation and synaptodendritic injury

　　

摘要

细胞外囊泡（EVs）是细胞释放的、被膜包裹的纳米级结构，在正常生理和病理条件下均起着关键的细胞间通讯作用。它们可作为分子物质的传递通道，从而调节靶细胞的功能。虽然已知HIV转录激活因子（Tat）蛋白能诱导小胶质细胞发生铁死亡，但Tat激活的小胶质细胞产生的EVs（Tat-MEVs）在向神经元传递与铁代谢及铁死亡相关的物质并引发神经元损伤中的作用尚未被研究。在本研究中，我们旨在探讨Tat-MEVs所携带的物质对神经元突触树突退化的影响。我们将大鼠原代皮质神经元和海马神经元分别暴露于对照MEVs或Tat-MEVs中，随后检测其突触树突退化情况、关键铁死亡相关蛋白的表达水平以及与神经元损伤相关的线粒体功能障碍。与暴露于对照MEVs的神经元相比，暴露于Tat-MEVs的神经元中，关键铁代谢及相关蛋白（转铁蛋白、转铁蛋白受体1、前列腺六跨膜上皮抗原3、二价金属转运蛋白1、铁蛋白重链1）、抑制性突触标志物（GAD65、Gephyrin）、Fe²⁺/总铁含量、神经元细胞毒性以及线粒体活性氧水平均有所升高。这些发现表明线粒体功能障碍与神经元中铁积累之间存在关联。而暴露于经铁螯合剂去铁胺预处理过的BV2细胞所产生的MEVs的神经元中，这些蛋白的表达则出现下调。

电生理记录进一步显示，暴露于Tat-MEVs的神经元中，微小的兴奋性突触后电流有所降低，而这一效应在暴露于去铁胺衍生MEVs的神经元中则有所减弱。此外，对暴露于Tat-MEVs的神经元树突棘进行分析后发现，蘑菇状棘和短粗状棘的数量减少，这表明存在突触树突损伤。

综合来看，这些研究结果表明Tat-MEVs会传递与铁代谢及铁死亡相关的物质，进而导致神经元铁平衡失调、氧化应激、线粒体功能障碍以及突触树突退化。这些变化与铁死亡相关的神经元损伤一致，也会造成靶神经元的功能障碍。这一基于EV的通讯机制为了解HIV Tat诱导的小胶质细胞功能障碍如何在中枢神经系统中传播铁依赖性的神经毒性信号提供了理论依据，同时也表明EV介导的铁平衡失调可能是治疗NeuroHIV的潜在靶点。