IL-17驱动的肿瘤细胞内在炎症程序化可形成有利于免疫疗法的微环境

《Molecular Cancer》：IL-17–driven tumor cell–intrinsic inflammatory programming creates an immunotherapy-permissive microenvironment

　　

摘要

背景

尽管免疫检查点抑制剂在未经过筛选的卵巢癌患者中未能改善治疗效果，但在少数卵巢透明细胞癌病例中仍观察到了客观缓解现象，这表明该肿瘤类型存在生物学异质性，且其中存在尚未被明确定义的具有免疫反应性的亚群。

方法

我们对肿瘤浸润的免疫细胞进行了免疫组化分析，并研究了人类卵巢透明细胞癌队列的转录组数据。此外，我们利用具有免疫功能的同基因卵巢透明细胞癌小鼠模型开展了功能研究，以评估IL-17对肿瘤细胞炎症信号传导、免疫微环境重塑以及免疫检查点阻断反应的影响，其中包括对肿瘤浸润T细胞的单细胞RNA测序。

结果

卵巢透明细胞癌的肿瘤微环境中免疫细胞较少，但CD4? T细胞相对较多。RORC在卵巢透明细胞癌中的表达水平较高，但存在肿瘤间差异。在转录组数据中（n?=?180），有5%的IL17A^高表达亚群属于RORC^高表达群体，这类亚群的T细胞炎症相关基因表达模式与微卫星不稳定性及肿瘤突变负荷无关，但也与生存率无关联。从机制上看，IL-17直接激活了卵巢透明细胞癌肿瘤细胞中的NF-κB依赖性炎症通路，进而产生参与T细胞招募和激活的细胞因子和趋化因子。在同基因模型中，IL-17的处理增加了肿瘤内的CD4?和CD8? T细胞的浸润及其活化程度。单细胞分析进一步显示，Th17/Tfh样CD4? T细胞以及具有杀伤能力且未被完全耗竭的CD8? T细胞数量有所增加。与这些变化一致的是，抗PD-L1疗法提高了具有Th17偏好的部分嵌合小鼠的生存率。

结论

对IL-17有反应的、由肿瘤细胞自身产生的炎症程序能够改变肿瘤的免疫微环境，使其更有利于免疫疗法的实施。这些发现表明，肿瘤细胞对IL-17的炎症反应是影响免疫检查点敏感性的重要机制，也为基于生物标志物的免疫疗法策略提供了依据。