《American Journal of Clinical Dermatology》：Defining the Potential for Disease Modification in Atopic Dermatitis
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摘要：特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）是一种常见的影响皮肤的炎症性疾患，常伴随沉重的疾病负担及对患者生活质量的长期影响。尽管目前大多数AD治疗手段主要聚焦于缓解症状，但新兴疗法与策略显示出改变疾病自然进程、进而实现停药后缓解（off-t
摘要：特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）是一种常见的影响皮肤的炎症性疾患，常伴随沉重的疾病负担及对患者生活质量的长期影响。尽管目前大多数AD治疗手段主要聚焦于缓解症状，但新兴疗法与策略显示出改变疾病自然进程、进而实现停药后缓解（off-treatment remission）及预防合并症（comorbidities）的潜力。然而，关于AD中"疾病修饰（disease modification）"的定义尚未达成共识。本文旨在综述AD中疾病修饰的概念及其不同维度，包括潜在病理生理学机制、疾病控制、特应性及非特应性合并症、亚临床生物标志物（biomarker），以及早期治疗干预的重要性。最终，识别出对AD进展具有持久影响的疗法，有望减轻特应性疾病的全球健康负担。
特应性皮炎(AD)疾病修饰潜力的界定——论文解读
《Defining the Potential for Disease Modification in Atopic Dermatosis》一文发表于American Journal of Clinical Dermatology，由研究人员针对特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）领域中"疾病修饰（disease modification）"概念缺乏共识的现状展开综述。目前AD治疗以对症控制皮损和瘙痒为主，无法改变其自然病程及阻止"特应性进程（atopic march）"——即AD常作为首发疾患，随后进展为食物过敏、哮喘和过敏性鼻炎等特应性合并症，并伴发焦虑抑郁、生长迟缓、骨密度降低等非特应性合并症，造成累积性生命历程损害（cumulative life course impairment）。神经退行性疾病和风湿免疫病领域已有成熟疾病修饰定义（延缓不可逆组织破坏），但皮肤炎性病变更具异质性且无结构性毁损特征，故AD的疾病修饰界定困难。研究人员通过系统梳理AD病理生理、临床缓解、合并症预防、亚临床生物标志物及早期干预证据，提出AD疾病修饰应包含三个核心要素：纠正失调的分子机制、改变自然病程、实现持续的治疗停药后缓解（sustained off-therapy remission）及预防合并症发生，并指出早期干预与特异性2型炎症（type 2 inflammation）靶向治疗是实现该目标的关键方向。
主要研究方法概述
本研究为叙述性综述（narrative review），研究人员检索并整合已发表的AD病理生理、靶向生物制剂〔度普利尤单抗（dupilumab，抗IL-4Rα单抗）、曲罗芦单抗（tralokinumab，抗IL-13单抗）、来瑞芦单抗（lebrikizumab，抗IL-13单抗）〕及小分子抑制剂〔阿布昔替尼（abrocitinib，Janus激酶/JAK1抑制剂）〕的临床试验数据（含开放标签扩展研究）、真实世界观察性队列研究、生物标志物（CCL17/TARC、总IgE、2型记忆B细胞、调节性T细胞/Tregs）变化研究，以及儿童早期干预对特应性进程影响的随机对照试验与回顾性队列资料，据此归纳AD疾病修饰的定义维度、早期干预价值、生物标志物意义及现存局限。
1 Introduction（引言）
研究人员指出AD以过度活化的2型免疫反应导致皮肤屏障功能障碍、慢性炎症和瘙痒为特征；新兴靶向2型通路的生物制剂和小分子药虽展现长期疾病控制潜力，但需明确定义和评价指标来验证其是否真正修饰疾病。本文旨在基于现有证据探讨AD疾病修饰的概念及治疗干预改变AD病程的能力。
2 Proposed Definition of Disease Modification in AD（AD疾病修饰的拟定定义）
研究人员综述文献提出：AD的疾病修饰指任何能恢复失调分子机制、改变疾病自然进程并在停用全身治疗后仍维持持续缓解的干预措施；持续缓解定义为无需持续治疗而维持炎症消退。因AD常为特应性进程的首发步骤，疾病修饰疗法还应潜在阻止特应性（食物过敏、哮喘、过敏性鼻炎）及非特应性（神经发育/精神疾患、感染、骨健康受损等）合并症的发生。
3 The Importance of Early Intervention（早期干预的重要性）
类比类风湿关节炎和克罗恩病早期干预可获长期缓解，研究人员引证：儿童中早期主动外用治疗可改变AD长期病程并减少食物过敏发生；度普利尤单抗LIBERTY AD PED开放标签扩展研究中，约1/3中重度AD患儿达到IGA 0/1（清除/几乎清除）并维持12周，停药3个月后约半数仍维持IGA 0/1无复发；成人/青少年中dupilumab、tralokinumab、lebrikizumab停药后疗效可维持达38周，抗OX40配体抗体amlitelimab和抗OX40受体抗体rocatinlimab及JAK1抑制剂abrocitinib亦观察到停药后疾病控制。此外回顾性队列显示<6岁及≥6岁AD患儿使用dupilumab较其他全身治疗分别降低46%和36%的特应性合并症风险，新发非特应性合并症风险亦更低。结论：早期干预尤其早期使用靶向2型炎症治疗有望实现停药缓解并阻断特应性进程，是AD疾病修饰的重要策略，但仍需前瞻性长期专门终点研究确认。
4 AD Biomarkers as a Potential Measure of Disease Modification（AD生物标志物作为疾病修饰的潜在衡量指标）
研究人员指出因临床终点随访期长，亚临床生物标志物可辅助评估疾病轨迹改变。CCL17/TARC和总血清IgE是公认的AD严重度生物标志物，高水平CCL17可预测婴幼儿中重度AD发生。Dupilumab治疗可降低总IgE、过敏原特异性IgE及2型记忆B细胞（MBC2s）频率，而JAK抑制剂治疗期间CCL17可升高或稳定、dupilumab/tralokinumab使其显著下降；upadacitinib可降低嗜酸性粒细胞计数。Tregs功能在AD中被IL-4抑制，rezpegaldesleukin（Treg选择性IL-2受体激动剂）及dupilumab均改善AD并增强Treg功能。结论：上述生物标志物（CCL17/TARC、总IgE、2型记忆B细胞、外周血嗜酸性粒细胞、Tregs频率/功能）的变化可能反映深层免疫稳态恢复，可作为评估疾病修饰潜力的亚临床指标，但其与停药缓解及合并症预防的确切关联尚待验证。
5 Limitations（局限性）
研究人员阐明：目前难以区分深度疾病控制、药物长效作用与真正的自然病史改变；部分患儿存在自发缓解，需年龄分层纵向对照研究排除自然缓解干扰；国际特应性湿疹理事会（International Eczema Council）正制定AD疾病修饰及缓解状态的共识标准，现阶段延长缓解仅提示潜在疾病修饰而非确证。
6 Concluding Remarks（结论）
研究人员总结：AD疾病修饰可通过药物能否逆转潜在病理生理、实现临床与亚临床控制及预防合并症来评估；识别具长期疾病进程影响、可致停药缓解的疗法是减轻AD全球负担的关键。未来需建立国际共识标准并通过专门设计的长期对照试验验证。
讨论与结论翻译
目前AD治疗主要聚焦体征和症状管理，但近期进展提示真正的疾病修饰可能成为现实目标。AD疾病修饰潜力可通过评估药物逆转潜在病理生理学、达到临床及亚临床控制、以及预防合并症发生的能力来判断。正在进行的研究旨在识别对AD进展具长期影响的疗法，可能实现无治疗缓解。追求该目标代表改善患者生活的重要契机——不仅通过控制体征症状，也通过预防常伴随AD的累积性生命历程损害。
