《Discover Neuroscience》：Therapeutic monoclonal antibodies targeting amyloid beta in Alzheimer disease current evidence clinical outcomes limitations and future directions
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阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的特征为淀粉样蛋白β（amyloid-β，Aβ）肽的进行性累积，引发从可溶性单体到毒性寡聚体、原纤维、纤维直至最终细胞外淀粉样斑块的病理级联反应，导致突触功能障碍与神经元变性。Aβ由淀粉样前体蛋白经β
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的特征为淀粉样蛋白β（amyloid-β，Aβ）肽的进行性累积，引发从可溶性单体到毒性寡聚体、原纤维、纤维直至最终细胞外淀粉样斑块的病理级联反应，导致突触功能障碍与神经元变性。Aβ由淀粉样前体蛋白经β-分泌酶和γ-分泌酶 sequential 剪切产生，释放至脑实质与脑脊液中。研究人员已开发针对该聚集通路中不同Aβ亚型的治疗性单克隆抗体：solanezumab与bapineuzumab主要结合单体Aβ；aducanumab、gantenerumab、crenezumab及SAR228810靶向聚集形式；lecanemab优先识别原纤维；donanemab选择性靶向沉积的淀粉样斑块。近期aducanumab、lecanemab与donanemab的监管批准证实，其在早期AD中可显著减少斑块负荷并轻度延缓认知衰退，支持淀粉样蛋白假说。然而多项临床失败提示局限性：干预时机过晚、对神经毒性寡聚体靶向不足，以及淀粉样蛋白相关影像异常（amyloid-related imaging abnormalities，ARIA）等安全性问题。未来治疗策略强调早期干预、优化对可溶性毒性物种的靶向、增强脑穿透能力及基于生物标志物的患者筛选。总体而言，单克隆抗体验证了Aβ作为治疗靶点的可行性，同时凸显了优化AD治疗中干预时机、靶点特异性与临床获益的必要性。
1 引言
阿尔茨海默病是进行性神经退行性疾病，以记忆损害、认知衰退与人格改变为核心表现，占全球痴呆病例的60%~70%，病理特征为β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块与过度磷酸化的tau蛋白神经原纤维缠结，最终导致突触功能障碍、神经元丢失与进行性认知下降。早发性阿尔茨海默病（early-onset Alzheimer’s disease，EOAD）占AD总人群的5%~6%，起病年龄低于65岁，较迟发性AD（late-onset AD，LOAD）临床进展更快、生存期更短。目前FDA批准的胆碱酯酶抑制剂与美金刚仅能提供轻度症状改善，无法阻止或逆转疾病进程，AD已成为全球重大公共卫生挑战，预计2050年全球痴呆患病人数将达1.35亿，美国年度疾病负担将于2050年接近1万亿美元。传统治疗以对症管理为主，近年研发方向转向抗Aβ单克隆抗体等潜在疾病修饰疗法，其中aducanumab、lecanemab、donanemab已获监管批准用于早期AD，但aducanumab因疗效争议在临床应用中存在限制。同时，多靶点配体策略逐渐受到重视，旨在同时调控Aβ累积、tau病理、氧化应激与神经炎症等多条通路，克服单一靶点治疗的局限性。
2 AD的病理生理机制与生物标志物
AD的核心病理特征包括淀粉样斑块、脑淀粉样血管病变、神经原纤维缠结、胶质反应及神经元与突触丢失。淀粉样级联假说认为Aβ生成与清除失衡是AD发病的核心驱动因素，该假说得到遗传学、生化学与动物模型研究的支持，但也面临健康人群存在Aβ斑块、部分Aβ靶向治疗失败的挑战。淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）经β-分泌酶（BACE1）与γ-分泌酶剪切产生Aβ片段，其中Aβ1-42更易聚集形成细胞外老年斑。细胞层面，线粒体功能障碍导致活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成增加与氧化应激，Aβ与过度磷酸化的tau蛋白进一步破坏线粒体功能与能量代谢，激活的小胶质细胞释放促炎介质加剧神经炎症，形成恶性循环加速疾病进展。上述分子过程可通过生物标志物在活体患者中监测：脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中Aβ42水平降低、总tau（t-tau）与磷酸化tau（p-tau）水平升高是AD诊断与疾病进展预测的核心指标，联合检测可识别轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）向AD转化的高风险人群。tau蛋白过度磷酸化导致其丧失促进微管组装与稳定的功能，进而聚集形成神经原纤维缠结，是神经元损伤的关键介导因素。
3 淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）
ARIA是抗Aβ单克隆抗体治疗的常见不良事件，通过磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检出，分为两种亚型：ARIA-E以血管源性脑水肿和/或脑沟积液为特征，ARIA-H包括脑微出血与含铁血黄素沉积导致的浅表铁沉着。其病理生理机制被认为与抗体结合脑实质及血管壁沉积的Aβ后破坏血管完整性、增加通透性有关：血管淀粉样蛋白清除超过血管周围引流通路负荷时，可加重脑淀粉样血管病变并触发局部免疫反应，血浆成分外渗形成血管源性水肿（ARIA-E），红细胞或血红素分解产物渗漏则导致微出血或浅表铁沉着（ARIA-H）。载脂蛋白E ε4（apolipoprotein E ε4，APOE-ε4）等位基因携带者发生两类ARIA的风险均显著升高。临床上ARIA多发生于治疗早期，大部分无症状，仅通过方案规定的MRI监测发现；有症状者可表现为头痛、意识混乱、头晕、视觉障碍、恶心、癫痫或局灶性神经功能缺损，严重程度从短暂影像学改变到需调整治疗的临床事件不等。患者相关危险因素包括APOE-ε4携带状态、高龄、脑淀粉样血管病变、基线微出血与使用抗血栓药物；药物相关危险因素包括更高抗体剂量与更快的Aβ清除速度。不同抗体的ARIA发生率存在差异：donanemab的ARIA-H风险最高，其次为aducanumab与bapineuzumab，lecanemab的ARIA-E与ARIA-H发生率相对较低（分别约12%与17%）。临床管理中强调基线MRI筛查与治疗期间定期监测：轻度无症状ARIA可继续给药或暂时减量并密切随访，中重度或有症状ARIA通常需暂停或终止治疗，ARIA-E病灶多在剂量调整或停药后数周至数月内消退，ARIA-H表现可在MRI上持续存在。
4 已获批的单克隆抗体疗法
aducanumab、lecanemab与donanemab三种第二代抗Aβ单克隆抗体已获FDA批准用于早期AD治疗，与第一代靶向单体Aβ但未获临床成功的抗体不同，三者均优先结合聚集态Aβ物种。在为期18个月的早期AD临床试验中，三者均可使认知与功能衰退减缓约30%，作用机制均涉及小胶质细胞激活与淀粉样斑块的吞噬清除，淀粉样蛋白PET显示斑块负荷可降低至<15~25 Centiloids，该阈值与临床获益相关。
4.1 aducanumab
aducanumab是人IgG1单克隆抗体，选择性靶向聚集的可溶性与不可溶性Aβ，抑制聚集种子活性并促进斑块清除，结合Aβ肽第3~7位氨基酸构成的线性表位，对寡聚体与纤维亲和力较高，对单体亲和力较弱。给药方式为每月静脉输注，滴定阶段（前6次输注）剂量依次为1 mg/kg、1 mg/kg、3 mg/kg、3 mg/kg、6 mg/kg、6 mg/kg，之后维持剂量为10 mg/kg。III期试验EMERGE显示高剂量组临床衰退显著减轻，ENGAGE未达到主要终点，两项试验均证实剂量依赖性Aβ斑块减少。最常见不良反应为ARIA，10 mg/kg剂量组ARIA总体发生率为41.3%，其中ARIA-E为35.2%，26%的患者出现头痛、意识混乱等症状，APOE-ε4携带者尤其是纯合子携带者风险更高。其临床应用需严格限定于经生物标志物确诊的早期AD患者，治疗全程需MRI监测ARIA。
4.2 lecanemab
lecanemab是人源化IgG1单克隆抗体，优先靶向可溶性Aβ原纤维（尤其富含Aβ42的聚集体），对Aβ40单体与血管纤维亲和力较低。III期试验显示其治疗18个月可显著降低脑内Aβ负荷并延缓认知衰退，疗效在CDR-SB、ADAS-Cog14等多项认知与功能评估中一致。ARIA发生率低于aducanumab（ARIA-E约12%，ARIA-H约17%），但仍存在严重ARIA个案报道。ARIA-E发生呈剂量依赖性，APOE-ε4携带者风险更高，且与稳态lecanemab最大浓度相关，但基线淀粉样蛋白PET Centiloid水平或临床亚组分析中未发现APOE-ε4状态对ARIA-E频率的影响，因此可采用10 mg/kg每2周一次的给药方案无需滴定，ARIA多发生于治疗早期且程度多为轻中度。
4.3 donanemab
donanemab是人源化IgG1单克隆抗体，靶向N端焦谷氨酸修饰的Aβ（pGlu3-Aβ）——该Aβ变体在AD患者脑内富集，可形成稳定可溶性寡聚体诱导神经变性。TRAILBLAZER-ALZ 2 III期试验显示其较安慰剂显著减缓疾病进展，认知与功能衰退降低32%~40%，可有效降低淀粉样斑块负荷与血浆磷酸化tau 217水平，83.3%的受试者实现淀粉样蛋白清除，疗效在不同tau病理水平患者中均可观察到。给药方案为前3剂700 mg，之后1400 mg每4周一次，最长治疗72周。ARIA为主要不良事件，发生率为22%~30%，其中ARIA-E/积液为20%~24%，ARIA-微出血为27%~31%，APOE-ε4携带者风险更高，多数事件为轻中度且无症状。
5 已撤市候选药物
5.1 bapineuzumab
bapineuzumab是人源化抗Aβ单克隆抗体，可降低脑脊液磷酸化tau蛋白水平与脑内Aβ负荷，但多项III期试验未显示认知或功能结局的显著改善，meta分析证实其缺乏临床疗效且增加严重不良事件与脑血管源性水肿风险。长期随访未发现新的安全性信号，但未能证实其延缓疾病进展的作用，尤其在APOE-ε4携带者中获益不明确。
5.2 solanezumab
solanezumab是人源化单克隆抗体，靶向可溶性Aβ肽以中和其神经毒性，临床前研究显示其可减轻转基因小鼠记忆缺陷且不增加脑出血风险，II期试验安全性良好，但多项III期试验未在晚期散发性AD患者中观察到一致的认知与功能获益，目前无充分证据支持其临床有效性。
6 处于高级临床开发阶段的单克隆抗体
gantenerumab是全人源抗Aβ单克隆抗体，meta分析显示其未能改善早期AD患者的临床评分，且显著增加ARIA-E与ARIA-H发生风险，目前未被证实有效。crenezumab是人源化抗Aβ单克隆抗体，采用IgG4结构以减少淀粉样蛋白结合部位的炎症反应，II期试验在轻度亚组中显示出潜在获益，两项III期试验CREAD与CREAD2正在评估其60 mg/kg每4周静脉输注方案在前驱期至轻度AD患者中的疗效。LY3372993（remternetug）是人源化IgG1单克隆抗体，靶向Aβp3-X以清除淀粉样斑块，目前处于临床开发阶段。此外，针对分泌酶的干预策略（α-分泌酶增强剂、β-分泌酶抑制剂、γ-分泌酶调节剂）与ALZ-801（tramiprosate前药，通过多配体包裹机制抑制Aβ寡聚体形成与聚集）也在研发中，ALZ-801的III期试验正在ApoE ε4纯合子早期AD人群中开展。
7 未来展望
未来AD多靶点策略聚焦于合理联合方案，而非孤立干预单一机制。核心方向包括：① 同时靶向Aβ与tau病理：定量系统药理学模型证实Aβ与tau通路存在双向交互，tau寡聚体特异性免疫疗法可同时调节上游Aβ病理，临床开发正探索Aβ与tau靶向抗体的联合试验，结合tau PET或体液p-tau水平指导患者筛选与治疗排序；② 联合小胶质细胞活化调控：髓系细胞触发受体2（triggering receptor expressed on myeloid cells 2，TREM2）激动剂抗体可促进小胶质细胞增殖、增强寡聚体Aβ与凋亡神经元摄取，已在早期临床测试中，但需注意剂量与时机对疗效的影响，可结合炎症生物标志物或小胶质细胞PET特征分层患者；③ 增强突触韧性：抗Aβ抗体可快速中和可溶性Aβ寡聚体以预防突触功能障碍，联合谷氨酸稳态调节剂、mGlu5受体拮抗剂或阻断Aβ与细胞型朊蛋白相互作用的抗体，可逆转转基因模型的突触功能损伤，结合脑电图、功能MRI或突触PET评估神经连接保留情况；④ 整合血管与代谢风险管理：胰高血糖素样肽-1受体激动剂与钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂可改善胰岛素敏感性、减轻神经炎症、增强血管功能，可能促进Aβ清除，真实世界数据显示其可降低AD发病风险。
未来抗Aβ单克隆抗体开发将转向序贯、适应性联合设计：患者首先接受统一的抗Aβ基础治疗，再根据早期生物标志物与认知应答动态分配至tau靶向、神经炎症调控、突触保护或代谢干预的联合组，应答者维持低强度Aβ治疗，无应答者快速切换至其他机制方案。多模态分子分型（淀粉样蛋白主导型、tau主导型、炎症主导型、混合血管-退行型）可匹配个体化方案，结合多基因风险评分、APOE基因型与基线微出血负荷优化ARIA风险评估，指导抗体选择、起始剂量与MRI监测频率。安全性创新方面，可探索低负荷剂量、间歇给药或脉冲式抗体方案，在维持斑块抑制的同时允许血管恢复，降低ARIA风险。真实世界阶梯治疗模型可先启动生物标志物确诊的早期患者接受Aβ单药治疗，当达到预设的认知衰退或生物标志物恶化阈值时升级至多药方案，结合远程认知测试、可穿戴设备数据与数字决策支持系统优化治疗调整。非药物干预（结构化运动、地中海饮食、认知训练、睡眠优化）可作为核心组成部分与药物治疗协同，有望在保证疗效的前提下降低抗体剂量、输注频率与ARIA风险。上述策略共同推动AD治疗从静态单药模式向灵活、生物标志物引导的多域框架转变，提升疾病轨迹的修饰潜力。
8 结论
AD已成为全球最紧迫的公共卫生挑战之一，传统对症药物无法改变疾病进程，抗Aβ单克隆抗体开启了直接靶向Aβ级联的疾病修饰治疗时代，aducanumab、lecanemab与donanemab均已获批用于生物标志物确诊的早期AD，可显著降低淀粉样斑块负荷，其中lecanemab与donanemab在III期试验中显示出一致的轻度认知衰退延缓效应，但三者均与ARIA风险相关，限制了可及性与临床推广。当前Aβ中心范式仍存在局限：临床获益幅度有限，成本效益比存在争议，且部分患者存在混合或非Aβ病理，Aβ降低获益有限。AD研发管线已日益多元化，涵盖tau靶向疗法、突触调节剂、代谢与血管干预药物、神经炎症靶点药物等超过130种在研制剂。未来AD治疗将超越单一靶点干预，以抗Aβ抗体为基础，结合多靶点联合策略、精准医学与适应性试验框架，通过多模态生物标志物指导患者分层与治疗调整，同时整合非药物干预，最终推动AD从不可逆进展性疾病转化为可管理的慢性修饰性疾病。
