《Journal of Neural Transmission》：Levodopa-induced dyskinesia is associated with worse gait and balance in Parkinson’s disease
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摘要：左旋多巴诱导的异动症（Levodopa-induced dyskinesia, LID）是晚期帕金森病（Parkinson’s disease, PD）的主要致残原因，但其在不同药物状态（关期[OFF]和开期[ON]）下对步态和平衡的影响仍不清楚。研究人
摘要：左旋多巴诱导的异动症（Levodopa-induced dyskinesia, LID）是晚期帕金森病（Parkinson’s disease, PD）的主要致残原因，但其在不同药物状态（关期[OFF]和开期[ON]）下对步态和平衡的影响仍不清楚。研究人员旨在比较匹配的异动症（Dysk-matched）组与无异动症（No-Dysk）组PD患者在关期和开期的步态与平衡表现，并使用结构性及静息态功能磁共振成像（resting-state functional MRI, rs-fMRI）探索神经相关性。PD患者连续入组自接受器械辅助治疗评估的候选者。步态和平衡通过经验证的可穿戴惯性传感器进行评估，包括2分钟步行测试、3米计时起立行走（Timed-Up-and-Go, TUG）和摆动测试，获得时空步态参数、变异性、不对称性和姿态摆动指标。采用倾向性评分匹配（propensity score matching, PSM）对年龄、性别、病程、运动严重程度和轴向残疾进行组间比较。一个亚组在开期状态下接受了结构性和rs-fMRI的探索性研究。经PSM（22对）后，Dysk-matched组在关期显示较慢的步速（p=0.007）、较短的步幅（p=0.006）、较长的双支撑时间（p=0.047）和延长的TUG（p=0.049）。Dysk-matched患者从关期到开期摆动增加（p=0.030）。神经影像学（10例Dysk-matched，9例No-Dysk）揭示Dysk-matched组感觉运动区域功能连接增加，且小脑网络内的辅助运动区（supplementary motor area, SMA）连接减少，但无结构性差异。总体而言，LID与关期步态和姿势控制受损的关联，支持了超越明显不自主运动的更广泛运动网络功能障碍的假说。
论文解读文章
**研究背景**
左旋多巴诱导的异动症（LID）是帕金森病（PD）常见的运动并发症，通常在左旋多巴治疗4-6年后出现，患病率从早期阶段的30%-40%升至晚期的近80%（Tran等，2018；Turcano等，2018；Armstrong和Okun，2020）。临床上，LID最常见表现为左旋多巴峰值浓度时的舞蹈样运动（“峰剂量异动症”），但也可能表现为双相异动症或低多巴胺能状态下的关期肌张力障碍（Marsden等，1982）。除运动表现外，LID对姿势控制和跌倒风险有重要影响（Curtze等，2015；Rascol等，2015）。虽然左旋多巴可改善步速和步长，但它会矛盾性地加重LID患者的平衡，导致静立和动态任务中的摆动增加（Curtze等，2015；Revilla等，2013；Bonnet等，2017），从而导致不稳和更高的跌倒风险（Curtze等，2015；Cenci等，2020）。大多数研究集中于开期表现。然而，实验证据表明，异动症患者在关期也表现出异常的运动调控，表现为视觉引导任务中阻尼降低和过度冲动的倾向（Stevenson等，2011）。这些发现提示，异常的运动控制机制可能独立于多巴胺能刺激而持续存在，并在异动症不明显时仍可能导致步态和平衡障碍。
先前的功能磁共振成像（fMRI）研究为此假说提供了神经生物学背景。在关期，异动症患者表现出黑质致密部（SNpc）与壳核之间的静息态功能连接增加（Su等，2023），而任务态研究揭示辅助运动区（SMA）和前额叶皮质异常激活，且与LID严重程度特异性相关（Su等，2023；Cerasa等，2012）。在开期，多巴胺能刺激可能进一步调节纹状体-皮质和运动网络，涉及壳核、SMA和初级运动皮质等区域（Chen Thomsen等，2024；Cerasa等，2015；Herz等，2014）。这些发现表明，LID可能与更广泛的运动网络改变相关；然而，这些功能变化与跨药物状态的步态或平衡障碍之间的关系仍不完全清楚。因此，本研究的目的是：评估LID对晚期PD患者步态和姿势参数的影响（在关期和开期），并在一亚组代表性患者中，利用结构性及静息态fMRI（rs-fMRI）探索潜在的神经生物学基础。
**研究内容与结论**
研究人员在意大利都灵大学医院运动障碍中心连续纳入因运动波动或口服药物控制不佳的LID而接受器械辅助治疗评估的PD患者（2021年2月至2024年10月）。最终纳入96例患者（70男，26女），其中74例（77.1%）存在峰剂量异动症（Dysk组），22例为无异动症（No-Dysk组）。采用倾向性评分匹配（PSM）对年龄、性别、病程、关期MDS-统一帕金森病评定量表第III部分总分和姿势不稳-步态障碍（PIGD）评分进行1:1匹配，得到22对可比较的亚组。步态和平衡评估使用可穿戴惯性传感器（Opal, APDM’s Mobility Lab系统，采样率128 Hz），进行2分钟步行测试、3米计时起立行走（TUG）和摆动测试，提取时空步态参数（步速、步幅、双支撑时间、步时）、变异性、不对称性和姿态摆动指标。此外，对亚组患者（匹配后部分患者）在开期进行结构性MRI（T1加权体素形态测量，VBM）和rs-fMRI（使用CONN工具箱进行独立成分分析，ICA）的探索性研究。
主要结论：经PSM后，Dysk-matched组在关期步速显著降低（0.61 vs. 0.84 m/s，p=0.007）、步幅缩短（0.70 vs. 0.95 m，p=0.006）、双支撑时间延长（29.5% vs. 25.0%步态周期时间，p=0.047）、TUG延长（24.03 vs. 16.99 s，p=0.049）；此外，异动症患者步态不对称性降低。在开期，Dysk-matched组摆动幅度（RMS sway）增大（1.63 vs. 0.83 m/s2，p=0.009），步时变异性增加（p=0.021）。从关期到开期，仅Dysk-matched组摆动显著增加（p=0.030）。神经影像学：VBM未发现灰质或白质体积组间差异；rs-fMRI分析（10例Dysk-matched vs. 9例No-Dysk）显示，Dysk-matched组在右侧旁中央小叶（BA4，感觉运动网络中央皮质部分）功能连接增强，而在小脑网络内左侧SMA（BA6）功能连接减弱。相关分析提示：开期小脑脚九区（lobule IX）连接性与双支撑时间正相关；关-开转换期间，前小脑蚓部连接性与摆动增加幅度正相关，右侧小脑外侧（lobule VIII）连接性与摆动增加幅度负相关。该研究论文发表在《Journal of Neural Transmission》。
**关键技术方法**
研究采用以下主要技术方法：（1）临床评估与匹配：使用MDS-UPDRS、UDysRS评分量化LID，通过倾向性评分匹配（PSM）控制混杂变量（年龄、性别、病程、运动严重程度、PIGD评分）。（2）可穿戴惯性传感器步态分析：采用Opal传感器（APDM系统）在2分钟步行测试、TUG和摆动测试中采集时空步态参数、变异性、不对称性和姿态摆动指标。（3）神经影像学：应用3T MRI（Philips Achieva）采集T1高分辨率结构像和rs-fMRI数据，在开期进行扫描。使用体素形态测量（VBM）分析灰白质体积，独立成分分析（ICA）识别静息态功能网络，并对比Dysk-matched与No-Dysk组的功能连接差异。样本队列来源：意大利都灵大学医院运动障碍中心，连续纳入2021-2024年接受器械辅助治疗评估的晚期PD患者。
**研究结果**
**步态分析**：经PSM匹配后（22对），Dysk-matched组与No-Dysk组相比，在关期显示出更差的步态表现：步速降低（p=0.007，效应量r=0.41）、步幅缩短（p=0.006，r=0.42）、双支撑时间延长（p=0.047，r=0.30）、TUG时间延长（p=0.049，r=0.30）。此外，异动症患者在关期步速不对称性（p=0.030，r=0.33）和步幅不对称性（p=0.025，r=0.34）显著降低（更对称）。在开期，Dysk-matched组显示更大的RMS摆动（p=0.009，r=0.39）和更高的步时变异性（p=0.021，r=0.35）。组内比较显示：两组从关期到开期均改善步速、步幅、双支撑时间和步幅变异性（均p<0.05），但RMS摆动仅在Dysk-matched组显著增加（p=0.030）。
**探索性影像分析**：VBM未发现Dysk-matched（13例）与No-Dysk（14例）组间灰质或白质体积差异。rs-fMRI分析（10例Dysk-matched，9例No-Dysk）显示：在感觉运动网络（右侧旁中央小叶，BA4），Dysk-matched组功能连接高于No-Dysk组；在小脑网络（左侧SMA，BA6），Dysk-matched组功能连接低于No-Dysk组（簇水平p-FDR<0.05）。相关分析（限于19例有效rs-fMRI数据）表明：开期右侧小脑脚九区连接性与双支撑时间正相关；关-开转换期间，前小脑蚓部连接性与RMS摆动增加幅度正相关，右侧小脑外侧（lobule VIII）连接性与摆动增加幅度负相关。
**总结讨论部分**
讨论指出，研究揭示了LID对步态和平衡的影响不仅存在于开期，也在关期（异动症临床不明显时）表现出内在的步态缺陷，支持LID反映更广泛运动网络功能障碍的假说。异动症患者关期步态更对称，可能代表疾病进展中运动回路双侧受累增加，导致更对称但适应性较差的步态控制策略。开期摆动增加和步时变异性升高提示多巴胺能刺激在改善推进力（步速、步幅）的同时，可能矛盾性地损害姿势稳定。探索性神经影像发现：无结构差异，但感觉运动区域功能连接增强及SMA-小脑网络连接减弱，可能分别代表代偿性同步化与运动启动/抑制控制障碍。相关分析提示小脑网络参与多巴胺能反应下的姿势调节。研究局限性包括样本量小、仅开期MRI扫描、横断面设计、缺少健康对照组等。研究结论翻译如下：尽管如此，研究结果提供了新证据，即LID患者的步态和姿势控制在开期以及关期（当异动症临床不存在时）均受损。这支持了LID反映超越不自主运动的更广泛运动网络功能障碍的观点。探索性影像结果进一步提示SMA/小脑连接性与这些临床表现之间的潜在关联。这些结果需要在更大样本和纵向研究中重复，但它们强调了治疗策略应同时针对药物状态下的推进力和稳定性。
