奥瑞珠单抗治疗下血清免疫球蛋白的纵向变化：真实世界多发性硬化队列中与低丙种球蛋白血症及感染风险相关的因素

《Neurological Research and Practice》：Longitudinal changes of serum immunoglobulins under ocrelizumab: factors associated with hypogammaglobulinemia and infection risk in a real-world multiple sclerosis cohort

　　

摘要

背景与目的
奥瑞珠单抗（ocrelizumab，OCR）是一种用于复发缓解型及原发进展型多发性硬化（multiple sclerosis，MS）的有效抗CD20治疗，但其在真实世界情境下对体液免疫（humoral immunity）的长期影响仍未得到充分表征。研究人员考察了血清免疫球蛋白的纵向变化，探索了与低丙种球蛋白血症（hypogammaglobulinemia，HG）相关的因素，并评估了其与感染风险之间的关联。

方法
在这项回顾性、单中心观察性研究中，纳入了2018年至2023年间接受OCR治疗且完成≥ 2个治疗周期的成年MS患者。患者接受标准化的临床、影像学及实验室随访，包括血清免疫球蛋白的连续测定及水痘-带状疱疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）血清学检测。感染严重程度依据不良事件通用术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）进行分级。

结果
在116例患者中（81%为复发缓解型MS；中位随访时间2.3年），约三分之一患者出现IgM低于正常下限（lower limit of normal，LLN），约六分之一患者出现IgG低于LLN。免疫球蛋白下降呈类别特异性并依赖于治疗持续时间，其中IgM下降最为显著。基线免疫球蛋白水平偏低是与LLN数值相关性最强的因素，而人口学及疾病相关因素未显示相关性。既往免疫治疗，尤其是芬戈莫德（fingolimod）或干扰素（interferon）治疗，与低丙种球蛋白血症相关。重症感染较为罕见（每100患者-年1.1例），且并未持续性地与LLN免疫球蛋白相关。

讨论
OCR可诱导可预测的、类别特异性的免疫球蛋白下降。尽管低丙种球蛋白血症较为常见——尤其主要影响IgM——但未观察到其与短期至中期临床相关感染风险增加存在关联，尽管有限的事件数限制了结论的稳健性。这些发现支持开展个体化免疫球蛋白监测，重点关注基线水平较低或既往接受过免疫治疗的患者，并强调有必要开展前瞻性研究，以明确长期抗CD20治疗期间干预所需的临床意义阈值。

本文发表于《Neurological Research and Practice》，是一项围绕奥瑞珠单抗（ocrelizumab，OCR）治疗多发性硬化（multiple sclerosis，MS）后体液免疫变化的真实世界研究。研究背景在于，抗CD20单克隆抗体在复发型和进展型MS中的疗效已得到充分证实，OCR可显著抑制炎性疾病活动并延缓残疾进展，因此已成为临床广泛应用的疾病修正治疗（disease-modifying therapy，DMT）。然而，随着治疗持续时间延长，B细胞（B cell）耗竭所带来的长期免疫学后果，尤其是对体液免疫和感染风险的影响，仍缺乏系统而细致的真实世界证据。既往研究已提示抗CD20治疗期间免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）水平可随时间下降，其中IgM下降较早，IgG下降较慢，但不同研究在低丙种球蛋白血症（hypogammaglobulinemia，HG）的发生率、相关因素及其临床意义方面结论并不一致。特别是，治疗相关Ig下降是否真正转化为感染风险升高，仍是临床管理中的关键问题。此外，监测频率、需要干预的阈值以及发生HG后的管理策略尚未形成清晰共识，因此开展本研究具有明确的临床必要性。

研究人员基于德国RWTH Aachen大学医院神经内科的单中心临床实践队列，系统分析了接受OCR治疗的成年MS患者血清IgG、IgM和IgA在多治疗周期中的纵向变化，进一步识别与LLN（lower limit of normal，正常下限）以下免疫球蛋白相关的临床与治疗因素，并评估这些变化与感染事件之间的关系。研究结论显示，OCR会引起具有类别特异性的免疫球蛋白下降，且随治疗暴露时间增加而更明显，其中IgM下降最早且幅度最大；基线Ig水平偏低是后续发生LLN Ig值最强且最稳定的相关因素，既往DMT暴露，尤其芬戈莫德和干扰素治疗，也与部分Ig类别的HG相关；尽管实验室层面Ig下降常见，临床上相关感染总体并不多见，重症感染罕见，且未见LLN Ig与短中期临床相关感染风险升高之间存在明确一致的联系。该研究的重要意义在于，为抗CD20长期治疗中的安全性监测提供了真实世界证据，提示Ig监测应强调个体化分层，而非一刀切式管理。

本研究主要采用以下关键技术方法：采用回顾性、单中心观察性设计，纳入2018年2月1日至2023年4月30日期间在University Hospital RWTH Aachen接受OCR治疗且完成≥ 2个周期的成年RRMS或PPMS患者；进行标准化临床随访、年度MRI（磁共振成像）评估及EDSS（Expanded Disability Status Scale，扩展残疾状态量表）评分；实施约每2–6个月一次的实验室监测，包括血清IgG、IgM、IgA、血常规、淋巴细胞亚群免疫分型及VZV（varicella-zoster virus）血清学；感染事件依据CTCAE v5.0进行回顾性分级；统计学方面应用重复测量混合效应模型、广义估计方程（GEE）、Fisher确切检验及Firth惩罚逻辑回归等方法分析Ig动态变化及相关因素。

以下结合论文结果部分各小标题进行概括解读。

研究队列与临床特征
研究人员共筛查138例接受OCR治疗的成年MS患者，按预设排除标准最终纳入116例。队列以女性为主，占60%；81%为复发缓解型MS（relapsing-remitting MS，RRMS）。MS发病中位年龄为28岁，开始OCR治疗时中位年龄为39岁，病程中位数为8年，基线EDSS中位数为2.5。患者既往治疗负担较重，既往DMT中位数为2种，常见药物包括干扰素β、醋酸格拉替雷、芬戈莫德和那他珠单抗。中位随访2.3年，中位接受5个OCR周期。这一人群特征说明，该研究并非理想化试验样本，而是具有较强临床代表性的真实世界队列。

治疗结局
通过MRI活动度和临床指标评估，研究人员发现OCR启动后MRI基础上的疾病活动显著下降，治疗前60%患者存在活动性病灶，治疗第1年降至20%，其后年份进一步维持在≤ 10%。这说明OCR在真实世界中同样保持了良好的炎症控制能力。残疾进展方面，约三分之一RRMS和PPMS患者出现EDSS增加≥ 1分，但GEE分析未显示EDSS进展与治疗年份增加显著相关。RRMS患者中，治疗期间27%曾因复发接受大剂量糖皮质激素，但其使用频率随OCR周期推进而显著下降，提示疾病活动在治疗过程中整体得到抑制。

输注相关反应
研究人员记录到输注相关反应（infusion-related reactions，IRRs）发生于7%的OCR输注周期中，且在首周期最高，为18%，此后逐步下降。统计分析显示IRR风险随治疗周期增加而显著降低。该结果与OCR既往安全性认识一致，表明输注早期需更关注急性耐受性，后续风险总体减轻。

奥瑞珠单抗治疗期间的实验室监测
在血液学安全性方面，常规血常规参数在整个治疗期间总体维持于参考范围内。中位中性粒细胞和淋巴细胞计数较稳定。虽然27例患者至少一次出现淋巴细胞减少，4例至少一次出现中性粒细胞减少，但均限于1级严重度。这说明在该队列中，OCR相关外周血细胞学异常整体较轻，并未构成主要安全性问题。

OCR治疗期间免疫球蛋白水平的纵向变化
这是本文最核心的结果部分。研究人员发现，基线Ig水平存在明显个体差异。IgG呈逐步下降趋势，前4个周期下降相对温和，第5–6周期后下降更明显，到第9–10周期较基线下降17.9%。IgM下降更早、更明显，在第7–8周期达到最大降幅50.5%，且其下降在前两个周期最为陡峭。IgA则表现为中度下降，到第9–10周期下降31.0%，整体变化幅度介于IgG与IgM之间，但临床上低于LLN的比例较低。

进一步就各类别而言，IgG基线范围为481–1578 mg/dL，11.2%患者基线已低于LLN；治疗中IgG平均每周期下降1.0%，共有15.5%患者至少一次出现1级HG，但未发生2级或3级HG，且总体均值始终未降至700 mg/dL以下。IgM基线范围为18–241 mg/dL，10.3%患者基线低于LLN；治疗中每周期下降6.1%，37%患者至少一次出现LLN IgM，明显高于基线比例，中位IgM在第7周期跨越40 mg/dL的LLN阈值。IgA基线范围为29–440 mg/dL，7.5%基线低于LLN；治疗中每周期下降1.7%，仅7.8%患者至少一次出现LLN IgA，整体影响较轻。研究还按基线四分位数分析发现，三类Ig在基线较高者治疗期间绝对值始终较高，在基线较低者则始终更接近LLN，但并不存在“低基线者下降更快”的不成比例趋势。这提示OCR更像是使各组Ig曲线整体平行下移，而非驱动其收敛至统一低谷值。

与低丙种球蛋白血症相关的因素
在确定Ig确有随治疗下降后，研究人员通过单因素分析探索了LLN Ig的相关因素。对于IgG，出现LLN IgG与既往≥ 2种DMT、既往血浆置换、既往干扰素β-1a/1b治疗、既往芬戈莫德治疗以及基线LLN IgG、低基线IgM、低基线或治疗中IgA显著相关，其中基线LLN IgG关联最强。对于IgM，既往≥ 2种DMT、接受≥ 5个OCR周期和低基线IgM与治疗中LLN IgM相关。对于IgA，既往芬戈莫德暴露、基线或治疗中LLN IgG以及基线LLN IgA与治疗中LLN IgA相关，其中基线LLN IgA的关联性最强。总体而言，最稳定、最重要的信号来自基线免疫球蛋白偏低，其次是既往免疫治疗暴露，尤其芬戈莫德和部分干扰素暴露，而年龄、性别、体重、病程、残疾程度和MS亚型等人口学或疾病学指标并未显示稳定关联。

感染
随访期间共有34例患者报告至少1次感染，总体感染率为每100患者-年16.1例。最常见的是尿路感染（urinary tract infection，UTI），其次为呼吸道感染（respiratory tract infection，RTI）。此外还记录到带状疱疹、皮肤真菌感染和胃肠炎。COVID-19病例因疫情背景特殊而未纳入主要感染分析。大多数感染为轻症，CTCAE中位分级为1级。≥ CTCAE Ⅲ级的重症感染仅见于3名男性患者，包括2例复杂性UTI和1例阑尾炎并脓毒血症，发生率为每100患者-年1.1例。单因素分析显示，多数人口学、疾病和治疗因素与感染有无并无显著关联。接受≥ 5个OCR周期与记录到感染概率更高相关，但作者指出这更可能反映更长随访带来的事件暴露机会增加，而不是单位治疗周期感染频率上升。敏感性分析纳入COVID-19后，LLN Ig水平与感染无关联的结论保持不变。

带状疱疹及抗VZV抗体反应
全部患者均具有基线VZV免疫学证据，提示既往感染或疫苗接种后已建立免疫。治疗期间5例患者发生临床确诊带状疱疹，与未发生者相比，未发现明确的人口学、疾病或治疗相关因素。年度监测显示，抗VZV IgG总体稳定并持续高于阳性阈值，抗VZV IgM指数和IgA比值总体低于阳性界值，未见全队列层面的上升趋势。在5例带状疱疹患者中，仅2例在临床发作同期有血清学资料，均表现为抗VZV IgA比值升高至≥ 1.0。该结果提示，OCR治疗下长期VZV体液免疫大体保持稳定，常规追加抗VZV血清学监测的价值有限，但对临床症状仍需保持警惕。

讨论总结
讨论部分强调，本研究通过高密度、长期、真实世界随访，较系统地刻画了OCR治疗下Ig的类别特异性变化轨迹。作者认为，IgM最早且最明显下降、IgG缓慢下降、IgA相对保留的模式，与长寿浆细胞（long-lived plasma cells）不表达CD20、而记忆B细胞耗竭更影响IgM产生这一免疫学机制相一致。研究还指出，基线Ig水平是临床分层的简便而有力指标，较人口学因素更能预测后续HG风险。关于既往治疗暴露，芬戈莫德与HG的相关性较具生物学合理性；干扰素β与后续IgG下降的相关性则是值得关注的新发现，但作者对其机制解释保持审慎。感染方面，尽管实验室上Ig下降明确存在，但临床相关感染总体较少，且未观察到清晰的数量阈值可将Ig下降直接转化为明显感染易感性增加。作者同时强调，由于重症感染事件数量有限，不能据此完全排除潜在风险。研究局限包括回顾性、单中心设计，后期治疗周期样本量较小，轻症感染可能漏报，Ig检测仅反映血清浓度而非功能性抗体反应或细胞免疫状态，以及HG定义在领域内尚未标准化等。

研究结论部分可译为：
总之，这项真实世界纵向研究表明，OCR可引起可预测的、类别特异性的血清Ig水平下降，而治疗期间Ig水平降至LLN以下的发生，主要与较低的基线Ig水平及既往疾病修正治疗暴露相关，而非患者人口学特征或疾病特征。尽管低丙种球蛋白血症——尤其是IgM降低——较为常见，但未观察到其与短期至中期感染风险升高之间存在明确关联，尽管本研究的统计效能不足以完全排除这一效应。这些发现支持开展规律但个体化的Ig监测，尤其应重点关注基线水平较低或既往接受过免疫治疗的患者。在MS治疗降阶与停药理念不断发展的背景下，纵向免疫谱分析有望帮助优化长期抗CD20治疗中的个体化风险-获益评估。未来仍需结合功能性免疫检测和更长随访期的前瞻性研究，以界定具有临床意义的干预阈值，并为长期抗CD20治疗下低丙种球蛋白血症的循证管理策略提供依据。