复发性多发性硬化症中的血清血管生成-缺氧生物标志物

《Multiple Sclerosis and Related Disorders》：Serum angiogenesis-hypoxia biomarkers in relapsing-remitting multiple sclerosis

　　

Heather Y.F. Yong|Nicholas J. Batty|Serena Phillips|Mankarman Ghuman|Yunyan Zhang|Carlos Camara-Lemarroy

加拿大卡尔加里大学临床神经科学系

摘要

背景

研究表明，在进行性多发性硬化症中，缺氧-血管生成轴功能失调，缺氧生物标志物水平升高，而血管生成生物标志物却出现反常下降。在本研究中，我们推测在复发缓解型多发性硬化症中，缺氧-血管生成轴不会异常，因为它主要是由神经炎症驱动的，而进行性多发性硬化症则主要是由神经退行性变驱动的。

方法

从参与多潘立酮辅助治疗随机试验的复发缓解型多发性硬化症患者中收集血清样本（n=122），并将其与健康对照组（n=78）进行匹配。血管生成因子通过市售的珠式多重检测法进行测定，缺氧生物标志物则通过定制的珠式多重检测法进行测定。此外，还利用公开可用的复发缓解型多发性硬化症脑组织转录组数据库，研究中枢神经系统中某些缺氧/血管生成标志物的表达情况。

结果

在复发缓解型多发性硬化症患者的血清和中枢神经系统中，循环中的缺氧标志物（缺氧诱导因子-1-a、血红素加氧酶-1和热休克蛋白-90）水平升高，而脑源性神经营养因子水平则下降。赖氨酰氧化酶水平与病灶特征（r=(-)0.28）及脑容量（r=(-)0.24）存在关联。血管生成标志物则没有出现显著的功能失调。

结论

在复发缓解型多发性硬化症的血清和中枢神经系统中，缺氧因子水平升高，而血管生成因子则保持不变。这表明与进行性多发性硬化症中的功能失调相比，复发缓解型多发性硬化症中的缺氧-血管生成轴功能得以保留。

引言

缺氧与多发性硬化症的发生发展有关，但其具体作用机制尚不明确（Hollingworth等人，2025年；Soroush和Dunn，2025年）。多发性硬化症中枢神经系统的缺氧状态可能是由于氧化应激导致能量供应不足、能量需求增加，或是两者共同作用的结果（Yong和Yong，2022年）。作为维持机体稳态的重要机制，血管生成是应对缺氧的主要适应性反应之一（Lee等人，2020年）。在多发性硬化症中，血管生成可能具有双重作用：它既会促进炎症反应（Gentile等人，2022年；Shahriar等人，2024年），又可能在中枢神经系统中发挥保护作用，具有神经营养效应（Grinchevskaya等人，2024年；Yong等人，2025年）。我们的研究小组此前发现，在进行性多发性硬化症中，缺氧-血管生成轴功能失调，缺氧标志物水平升高，而血管生成标志物却出现反常下降（Yong等人，2025年）；因此我们推测，缺氧-血管生成的失衡可能是导致神经退行性变的因素之一。

虽然进行性多发性硬化症主要是由中枢神经系统内的神经退行性变机制驱动的，但神经退行性变与神经炎症实际上往往是相互关联的，尤其是在复发缓解型多发性硬化症中（Yong和Yong，2022年）。基于此，我们推测复发缓解型多发性硬化症患者的血清中缺氧标志物水平会升高，同时血管生成反应也会相应出现。

章节节选

研究设计与参与者

这些血清样本来自参与多潘立酮辅助治疗随机试验的复发缓解型多发性硬化症患者，样本是在开始治疗之前采集的（Zhang等人，2024年）。所有纳入研究的参与者都拥有基线磁共振成像数据，且在开始多潘立酮治疗前有匹配的基线血液样本，共122人参与了这项生物标志物研究。作为对照组，我们使用了年龄和性别大致匹配的健康个体的血清样本，共78人。这些血清样本经过了

基线时的人口统计学特征

复发缓解型多发性硬化症患者与对照组的平均年龄相近（患者组为44.8±8.7岁，对照组为42.7±10.3岁），差异无统计学意义，p=0.12。从比例上看，复发缓解型多发性硬化症组的女性比例略高于对照组（分别为77.9%和72.7%，p=0.5）。复发缓解型多发性硬化症患者的基线EDSS评分为2.0分（四分位数范围为2.5分）。

复发缓解型多发性硬化症血清中的血管生成与缺氧生物标志物

与对照组相比，复发缓解型多发性硬化症患者的各项血管生成标志物均无显著异常，不过BMP9和VEGF-C的水平有下降趋势

讨论

本研究显示，在复发缓解型多发性硬化症患者的血清/中枢神经系统中，多种缺氧因子（HIF1A、HMOX1和HSP90）水平升高，而BDNF水平则下降。HMOX1是缺氧反应的下游效应分子，具有抗氧化作用，同时还能调节铁代谢（Schipper等人，2019年）。目前尚未完全明确HMOX1在多发性硬化症中的具体作用，但它很可能根据不同环境条件而表现出两种不同的功能（Schipper等人，2019年）。在应激状态下，HMOX1会发挥

结论

本研究证实，在复发缓解型多发性硬化症患者的血清/中枢神经系统中，多种缺氧因子（HIF1A、HMOX1和HSP90）水平升高，而BDNF水平则下降。与进行性多发性硬化症不同，血管生成生物标志物并未出现功能失调。这表明与进行性多发性硬化症相比，复发缓解型多发性硬化症中的缺氧-血管生成轴功能得以保留。尽管我们对循环生物标志物的分析仍属于间接研究，但通过对公开数据的分析

资金支持

这项研究得到了美国国防部卫生事务助理部长办公室、国防卫生局J9研究与开发部门以及美国陆军医学研究与发展司令部的支持，资助金额为249,750美元，资金来源于“国会指导的医学研究计划-多发性硬化症”项目，项目编号为HT9425-23-1-0878。本研究中的观点、解读、结论和建议均为

利益冲突

H.Y.、N.B.、S.P.、M.G和Y.Z.均无需要披露的相关财务利益。C.C.L.除了参与本研究外，还曾从EMD Serono、诺华、Horizon Therapeutics和赛诺菲公司获得咨询费用。

数据可用性

由于缺乏参与者的同意以及研究伦理委员会的批准，我们无法公开分享个体层面的数据。

作者贡献

HY负责撰写初稿，协助进行正式分析，并参与最终稿的审阅与修改。NB负责开展生化及生物标志物检测工作。SP和MG负责对血清样本进行分类、提取和整理，同时参与相关分析工作。YZ负责管理放射学研究数据库，并对论文内容进行审核。CCL负责构思研究方案，进行正式分析，以及编辑和批准论文的最终版本。

作者声明

通讯作者C.C.L.对研究中的数据收集、分析、结果解读以及整个研究过程的实施负全责。C.C.L.可以获取所有数据，并有权独立于任何资助方发表这些数据。

资金支持

这项研究得到了美国国防部卫生事务助理部长办公室、国防卫生局J9研究与开发部门以及美国陆军医学研究与发展司令部的支持，资助金额为249,750美元，资金来源于“国会指导的医学研究计划-多发性硬化症”项目，项目编号为HT9425-23-1-0878。本研究中的观点、解读、结论和建议均为

CRediT作者贡献说明

Heather Y.F. Yong： 撰写——审阅与修改，撰写——初稿，正式分析。Nicholas J. Batty： 方法学，正式分析，数据整理。Serena Phillips： 方法学，正式分析，数据整理。Mankarman Ghuman： 撰写——审阅与修改，方法学，正式分析，数据整理。Yunyan Zhang： 撰写——审阅与修改，监督，方法学，正式分析，数据整理。Carlos Camara-Lemarroy： 撰写——审阅与修改，撰写——初稿，监督，

利益冲突声明

H.Y.、N.B.、S.P.、M.G和Y.Z.均无需要披露的相关财务利益。C.C.L.除了参与本研究外，还曾从EMD Serono、诺华、Horizon Therapeutics和赛诺菲公司获得咨询费用。

致谢

我们要感谢卡尔加里大学多发性硬化症研究团队的工作人员们所给予的帮助与支持。