综述：体育锻炼对多发性硬化及其他神经系统疾病中神经丝轻链的影响：一项系统综述

《Multiple Sclerosis and Related Disorders》：Effects of physical exercise on Neurofilament Light Chain in Multiple Sclerosis and other neurological disorders: a systematic review.

　　

背景：神经丝轻链（Neurofilament light chain, NfL）是轴突损伤和神经退行性变公认的生物学标志物，在多发性硬化（MS）和其他神经系统疾病中具有关键意义。本系统综述的主要目的是评估体育锻炼对多发性硬化患者循环NfL浓度的影响，其次探讨其在其他神经系统疾病中的作用。方法：根据PRISMA指南检索了五个数据库（PubMed、Scopus、Web of Science、EBSCO和Cochrane）（PROSPERO注册号：CRD420261294977）。检索时间从建库至2026年2月27日。采用Rob 2.0、ROBINS-I和PEDro量表评估方法学质量。采用OCEBM标准对文章进行证据和推荐等级分级。结果：共分析了15篇文章，总样本量为765例患者（484例女性）。队列主要包括MS患者（n=368），其次是阿尔茨海默病（AD；n=305）、血管性认知障碍（VCI；n=58）、亨廷顿病（HD；n=31）和帕金森病（PD；n=3）。在MS中，抗阻训练、普拉提和高强度间歇训练（HIIT）后NfL显著降低。相反，长时间中高强度有氧运动对AD、VCI、HD或MS的NfL无显著影响。PD的研究结果仍是初步的，但HIIT似乎能引起急性、短暂的NfL降低。结论：体育锻炼，特别是抗阻训练、普拉提和HIIT，与MS患者NfL浓度降低相关，提示潜在的神经保护作用。相比之下，目前针对其他神经系统疾病（AD、症状前HD、PD和VCI）的证据仍是初步的或无统计学意义。运动方式和强度是关键变量；值得注意的是，抗阻训练方案还诱导了GFAP和tau蛋白的额外降低。

1. 1.
   引言
   神经系统疾病是一组影响中枢神经系统和周围神经系统的疾病，导致大脑、脊髓或神经的结构或功能改变。神经丝轻链（NfL）是轴突细胞骨架的专门结构蛋白，提供结构支持并维持稳定性。在炎症或神经退行性疾病情况下，NfL被释放到细胞外空间并穿过血脑屏障，改变血液和脑脊液（CSF）中的值，表明可能发生轴突损伤。较低的NfL浓度与较慢的认知能力下降率和较低的复发率相关。体育锻炼具有神经保护作用，特别是在MS中，锻炼已从历史上不鼓励演变为公认的重要辅助治疗方法。体育锻炼作为直接神经保护的潜在刺激，其机制包括改善神经营养因子（如脑源性神经营养因子，BDNF）的产生、神经递质水平，以及改善类淋巴系统效率，促进代谢生物产物和轴突碎片（如NfL）的对流清除。尽管有这些机制，但关于体育锻炼对NfL影响的研究结果不一致，因此需要全面综合以阐明这种治疗方法的真实影响。本系统综述主要旨在全面评估体育锻炼干预对MS患者循环NfL浓度的影响，其次综合其他神经系统疾病（AD、PD、HD和VCI）的可用证据，以评估运动诱导的NfL调节是否具有疾病特异性或反映普遍的神经保护机制。
2. 2.
   材料与方法
   2.1 设计
   本系统综述根据系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）声明进行和报告，并在国际系统综述前瞻性注册库（PROSPERO）注册（注册号CRD420261294977）。
   2.2 数据来源与检索
   在五个数据库（PubMed、Scopus、Web of Science、EBSCO和Cochrane）中进行了详尽的系统性检索，时间从建库至2026年2月27日。研究问题遵循PICO策略：人群为MS或其他神经系统疾病患者；干预为结构化体育锻炼方案（无论持续时间或方式）；对照为健康受试者、未参加体育锻炼的受试者或接受常规护理的受试者；结局为血清NfL水平的影响。检索策略包含神经系统疾病、运动和NfL相关术语的组合。此外，还查阅了纳入文章的参考文献以提高检索敏感性。
   2.3 纳入与排除标准
   纳入标准包括：诊断为MS或其他神经系统疾病的受试者；实施结构化体育锻炼方案的干预；实验和准实验设计，具体包括随机临床试验（RCT）、RCT的二次分析、交叉单案例实验设计和扩展基线个体内试验；变量中包含NfL水平；样本通过血清、血浆或CSF收集。排除标准为：无确诊神经系统疾病的参与者；未实施结构化体育锻炼方案的文章；包含18岁以下参与者的研究；缺乏运动方案描述。无日期或语言限制。
   2.4 研究选择与数据提取
   由两名独立研究人员进行文献检索以确定符合条件的研究，分歧时咨询第三位作者。使用Excel软件提取数据，包括作者、国家、发表年份、研究设计、主要变量、样本特征、干预特征（运动方式、量、强度、频率、持续时间和持续时间）和主要结果。
   2.5 分析的变量
   本综述的主要结局是NfL浓度，不考虑样本方法（血清、血浆或CSF）。
   2.6 方法学质量和偏倚风险评估
   使用物理治疗证据数据库（PEDro）量表评价纳入文章的方法学质量，该量表包含11个项目，评估随机分配、盲法、随访和意向治疗分析等关键方法学标准。此外，使用Cochrane随机试验偏倚风险工具2（RoB 2.0）评估RCT的偏倚风险，该工具基于域评估随机过程、偏离预期干预、缺失结局数据、结局测量和报告结果选择。对于非随机研究，使用非随机干预研究的偏倚风险（ROBINS-I）工具评估内部有效性，涵盖混杂、选择偏倚和缺失数据七个关键域。最后，根据牛津循证医学中心（OCEBM）层级指导证据综合，分配证据水平和推荐等级。所有评估均由两名评审员独立完成，分歧时咨询第三位作者。
3. 3.
   结果
   3.1 检索结果和纳入文章特征
   初始检索共获得2387条结果，去除重复后，通过标题和摘要筛选排除2254项研究。随后46篇文章与研究问题匹配，排除28篇不符合纳入标准的文章后，15篇文章被纳入本综述。共纳入9篇关于MS的文章、3篇关于AD的文章，以及各1篇关于PD、HD和VCI的文章。MS研究样本量最大（368名参与者），亚型分布为255名复发缓解型MS（RRMS）、27名继发进展型MS（SPMS）、57名原发进展型MS（PPMS）和24名未指明亚型。其余397名参与者包括305名AD（其中98名为ε4携带者）、31名HD、3名PD和58名VCI。研究设计包括六项RCT、一项非RCT、三项RCT二次分析、两项纵向研究、一项交叉单案例实验、一项准实验和一项扩展基线个体内试验。参与者年龄范围为25至75岁，平均53.8±12.5岁。临床特征方面，9项MS干预构成主要证据体，其中4项关注抗阻训练，1项并发训练，1项普拉提，3项心肺训练（包括HIIT）。其余研究用于检查其他神经系统疾病中运动诱导的NfL变化是否遵循相似模式，包括3项AD的中高心肺训练、1项PD的持续或HIIT心肺训练、1项VCI的家庭心肺计划，以及1项HD的多学科康复计划（结合有氧和抗阻训练及认知任务）。体育锻炼方案持续时间从3周到9个月不等，平均13.6±8.5周。大多数干预每周完成3次，每次45-60分钟。心肺训练强度设定在50-100%最大心率（HRmax），多数在60-80% HRmax；抗阻训练强度在45-80% 1次最大重复次数（1RM）。
   3.2 方法学质量和偏倚风险评估
   大多数文章PEDro得分在6至8分（满分10分），两篇文章得分为4分，两篇不适用。偏倚风险评估显示，随机序列生成和选择性报告领域偏倚风险最低（>95%低风险），而参与者/人员盲法（15%高风险）和分配隐藏（仅70%低风险）是最成问题的领域。使用ROBINS-I评估的非随机研究方法学质量总体偏倚风险从中度到高度不等，主要由未解决的混杂因素和结局评估缺乏盲法驱动。大多数综述研究具有B级推荐等级，表明基于OCEBM的中等科学证据。
   3.3 纳入文章的结果
   在MS中，体育锻炼对NfL浓度的影响明显受运动方式调节。中高强度有氧训练连续应用16和24周未引起显著变化。相比之下，抗阻训练和并发训练干预产生显著降低。具体而言，6周高强度抗阻训练使血清NfL从5.9降至4.2 pg/ml，效应量（ES）为1.43；概念验证抗阻方案显示从6.61降至4.44 pg/ml，并在4周随访期维持。并发训练（有氧结合家庭抗阻）使NfL降低32%。普拉提训练同样降低NfL，户外条件下从21.35±2.74 ng/ml降至15.98±2.26 ng/ml。关于HIIT方案，似乎在运动后即刻产生急性显著降低，效果优于中等强度连续训练（MCT），但运动后3小时观察到短暂反弹效应。值得注意的是，16周进展性抗阻训练在进展型MS中未产生显著NfL变化，尽管肌肉力量显著改善。这些结果表明抗阻方式和普拉提训练是降低NfL浓度最一致有效的方法，HIIT产生显著急性降低，但其长期效应需进一步研究。
   关于其他神经系统疾病，纳入六项研究（AD、PD、HD和VCI）。在这些疾病中，运动后NfL浓度均无显著变化。AD中三项实施中高强度有氧训练（16周至6个月）的研究未发现组间差异。PD的唯一一项研究（三名参与者）显示异质性个体反应，无一致变化方向。HD的36周多学科康复计划同样未产生显著NfL变化。VCI的14周家庭心肺训练也未产生显著变化。总体而言，MS中效应量从小（0.3，有氧干预）到大（>1.0，抗阻或联合方案）不等，表明运动刺激的方式、强度和进展是观察到的NfL水平变化幅度的关键决定因素。长期干预（>16周）在所有神经系统疾病中均显示更稳定或中性效应，而短期抗阻和普拉提方案（6至8周）集中了MS中最显著的降低。最常共同研究的变量是tau蛋白、BDNF和GFAP。抗阻训练后tau蛋白显著降低，并发训练后GFAP降低约10%。
4. 4.
   讨论
   本系统综述主要评估体育锻炼方案对MS患者NfL浓度的影响，并扩展到AD、PD、HD和VCI。主要发现是体育锻炼可降低MS患者的NfL浓度，但对AD、PD、HD或VCI的效果不一致或处于初步阶段。运动类型和疾病可调节对NfL浓度的影响。在MS中，抗阻训练、并发训练和普拉提产生显著NfL降低，而中高强度持续有氧训练无效。这可能是因为抗阻训练产生的胰岛素样生长因子1（IGF-1）可穿过血脑屏障促进少突胶质前体细胞增殖和髓鞘形成，稳定轴突并减缓NfL释放。普拉提结合抗阻、核心稳定和身体意识，户外普拉提还与维生素D增加相关，提示免疫调节途径。有氧训练的响应不一致可能因其强度未达到调节NfL的阈值。在其他神经系统疾病中，无显著效果可能由于这些疾病是进行性神经退行性蛋白病，不可逆性质使得NfL难以降低。NfL动力学差异也可能起作用：MS中NfL水平高度动态，反映急性炎症性轴突损伤；AD中NfL升高更隐匿和线性。强度似乎是解释结果异质性的关键因素，中高强度（70% HRmax、>80% VO_2max或70-80% 1RM）可能是诱导NfL等神经生物标志物变化的必要条件。短期方案（6-8周）集中了最显著的降低，而长期干预（>16周）显示中性效应，可能反映代谢适应或基线NfL较低者的天花板效应。此外，监督执行和依从性很重要。HIIT干预引起MS中血浆NfL的短暂波动，以及PD中的个体反应，可能反映急性神经元应激后的恢复过程。关于其他生物标志物，GFAP结果不一致，BDNF在大多数研究中无显著变化，可能与干预设计有关。尽管存在方法学质量和设计的非对称性（AD和VCI的高质量RCT为零结果，而MS的小型研究为阳性结果），但不同方式（抗阻、普拉提、并发训练、HIIT）和不同测量技术（ELISA或SIMOA）的独立MS研究结果方向一致，加强了运动干预与NfL关系的生物学合理性。
   4.1 综述的局限性
   本系统综述存在一定局限性：体育锻炼干预存在明显的异质性，可能影响主要发现和样本量较小；综述有意聚焦于MS，导致该疾病文章数量多于其他神经系统疾病，限制了关于AD、HD、PD和VCI运动效果的推论；缺乏长期随访、NfL测量单位不同、样本收集和提取技术缺乏标准化以及血浆样本敏感性等因素也需要批判性解读。未来研究应聚焦更大样本的RCT和长期随访，以建立因果关系和潜在生理机制，并需要更严格的RCT直接比较特定疾病中的运动方式和强度，探索生物标志物变化机制，标准化采血时间并比较不同运动方式，纳入多模态生物标志物以阐明机制途径。
5. 5.
   结论
   体育锻炼，特别是抗阻训练、普拉提和HIIT，可能有效降低MS患者的NfL浓度，代表了最可靠和一致的证据。对其他神经系统疾病（AD、症状前HD、PD和VCI）的扩展分析显示无显著的运动诱导NfL降低，PD的结果初步且不一致。此外，运动强度和类型是决定性变量，而持续中等强度有氧运动结果不一致。这种差异表明MS的炎症和自身免疫机制可能为运动介导的神经保护创造了更具反应性的生物学环境。