基于机器学习的可乐定连续流合成方法

《Communications Chemistry》：Machine-learning-assisted continuous flow synthesis of clonidine

　　

摘要

盐酸可乐定是一种具有临床重要意义的咪唑啉衍生物，自20世纪中后期其合成方法被开发出来后，至今几乎没有新的改进。作为一种常用的降压药和神经活性物质，它迫切需要更高效、现代化的生产方式。本文首次报道了用于合成盐酸可乐定的连续流工艺。通过整合多步反应序列、在线液液分离、先进的固体处理技术以及机器学习算法，我们设计出一种高效的工艺流程：在5次连续反应中，盐酸可乐定的总反应时间仅为24分钟，整体产率可达54%。这一方法远远优于传统的批次生产方式，后者通常需要18小时以上。该工艺平台能够实现异硫氰酸酯生成、硫脲水解、S-甲基化以及咪唑啉环化等反应的高效精确控制，同时减少了中间产物的分离步骤，降低了试剂操作难度，还避免了传统工艺中使用的有害物质。这些进步为盐酸可乐定及相关活性药物的连续流大规模生产提供了数据驱动的解决方案，也为此类药物的高效生产奠定了基础。