综述：从机制到治疗：靶向肠-脑轴干预慢性胃肠痛

《Pharmacological Research》：From Mechanisms to Therapy: Targeting the Gut-Brain Axis in Chronic Gastrointestinal Pain

　　

慢性胃肠痛（Chronic Gastrointestinal Pain, CGP）是胃肠-脑交互障碍（Disorders of Gut-Brain Interaction, DGBI）中常见且临床管理难度较高的症状。鉴于现有治疗方案在部分患者中疗效有限，深入解析肠-脑轴（Gut-Brain Axis, GBA）功能异常有望推动新型治疗策略的开发。本综述系统总结了CGP的病理生理机制，重点阐述了微生物失调、黏膜免疫激活及神经内分泌紊乱对外周与中枢伤害性感受敏化的调控作用。研究人员围绕认知行为干预、药物神经调节及微生物组导向治疗等现有治疗手段，结合其机制基础与现有临床证据进行了批判性评述。此外，研究证据表明植物源生物活性成分可通过多通路调控参与CGP发生发展，包括上皮屏障功能障碍、内脏高敏感、炎症信号、氧化应激及离子通道活性等。通过整合心理胃肠病学进展与自然产物研究的新发现，本综述探讨了CGP管理的潜在互补策略及其临床转化面临的挑战。尽管仍需更多临床前与临床研究验证其有效性与安全性，深化对GBA调控机制的理解将有助于挖掘新型治疗靶点，并为CGP个体化治疗策略的制定提供依据。

论文主体内容总结如下：

1. 1.
   引言
   慢性胃肠痛被定义为持续或反复发作超过3个月的腹痛，常伴随功能损害与情绪困扰，在器质性病变与功能性胃肠病中均有表现，后者已被重新归类为胃肠-脑交互障碍。全球约20%人群受内脏痛影响，CGP为其主要临床表现，在胃肠-脑交互障碍人群中患病率达20%-60%。当前CGP临床管理面临诊断准确性不足、缺乏特异性生物标志物及患者依从性低等挑战，阿片类药物危机进一步导致诊断延迟与干预不当，造成治疗获益有限与不良反应并存，严重影响患者生活质量并产生沉重社会经济负担。在此背景下，医学模式正向“生物-心理-社会”范式转变，推动了心理胃肠病学的发展，该学科聚焦于中枢神经系统、胃肠道与心理因素间的双向信号网络。研究证实心理因素不仅是慢性胃肠症状的后果，更是症状产生与持续的关键驱动因素，疼痛灾难化、内脏感觉注意偏向、疾病相关焦虑及适应不良的症状预期等认知情感因素可加重症状严重度、升高内脏敏感性并导致不良预后。这些心理变量通过破坏肠-脑轴的稳态参与CGP的发生，该轴整合了中枢情绪调节中枢、肠神经系统、自主神经系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴及微生物代谢产物，构成介导慢性疼痛的核心病理生理框架。传统单药治疗存在疗效不足与不良反应等问题，促使研究者关注多靶点天然产物与植物疗法。研究显示特定植物源生物活性成分与标准化复方制剂可通过作用于GBA的关键节点缓解CGP，如黄酮类成分可重塑肠道菌群并调节宿主能量代谢，多组分植物化学物可改善代谢谱、减少促炎脂肪酸积累并恢复胆汁酸稳态与微生物多样性，葛根素等单体则兼具抗炎、舒张血管及改善胰岛素抵抗等多效作用。目前心理胃肠病学干预与天然药物治疗的经验证据不断积累，但二者在GBA层面的共同机制尚未得到系统整合，限制了综合多学科治疗策略的开发。因此本综述旨在系统整合心理胃肠病学与自然药物疗法在CGP管理中的分子与生理机制，聚焦GBA关键调控节点，为循证临床实践与药物研发提供理论基础。
2. 2.
   慢性胃肠痛的病理生理架构：肠-脑轴作为治疗靶点
   CGP的发病由肠道低度炎症、微生物失调、内脏高敏感与神经内分泌紊乱等多因素共同作用驱动，GBA通过协调的神经、免疫、内分泌与代谢信号网络为这一病理过程提供结构与功能基础。
   2.1 微生物失调与代谢物驱动的信号通路
   肠道菌群是维持宿主代谢稳态、免疫发育与神经衰老的关键调节者，内脏高敏感作为CGP的病理标志源于胃肠道对阈下机械或化学刺激的反应异常。菌群与中枢神经系统通过神经免疫与内分泌介质实现双向通讯，驱动外周与中枢敏化并形成慢性疼痛循环，微生物失调还可通过促进黏膜神经炎症与改变全身免疫反应加剧这一状态。短链脂肪酸（Short-Chain Fatty Acids, SCFA）等微生物代谢产物对维持黏膜屏障完整性与免疫耐受至关重要，共生菌丰度下降会减少丁酸盐等SCFA的生成，代表性产丁酸盐菌属包括Faecalibacterium与Roseburia。SCFA减少会削弱G蛋白偶联受体（G Protein-Coupled Receptors, GPCR）与组蛋白去乙酰化酶（Histone Deacetylase, HDAC）抑制介导的信号通路，进而降低肠内分泌细胞功能并下调闭锁蛋白（Zonula Occludens-1, ZO-1）与闭合蛋白（Occludin）等关键紧密连接蛋白的表达，增加细胞旁通透性并促进内毒素与细菌DNA向体循环易位。脂多糖（Lipopolysaccharide, LPS）等来自机会致病菌的抗原可直接激活肠道相关淋巴组织，驱动持续低度炎症。LPS通过Toll样受体4（Toll-Like Receptor 4, TLR4）与瞬时受体电位香草酸亚型1（Transient Receptor Potential Vanilloid 1, TRPV1）受体触发核因子-κB（Nuclear Factor-κB, NF-κB）信号与细胞内Ca²⁺内流，进一步破坏上皮屏障完整性。这种全身性内毒素血症与IL-33、胸腺基质淋巴生成素等上皮来源报警素协同招募肥大细胞与嗜碱性粒细胞，后者脱颗粒释放组胺、5-羟色胺等强效伤害性介质，放大局部炎症张力。同时炎症环境会抑制迷走神经胆碱能抗炎通路（Cholinergic Anti-Inflammatory Pathway, CAP），通过减少乙酰胆碱合成与下调巨噬细胞表面α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7 Nicotinic Acetylcholine Receptor, α7-nAChR）表达削弱内源性炎症消退能力。TLR4/NF-κB信号通路驱动促炎细胞因子局部释放，通过p38丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinase, MAPK）与蛋白激酶C（Protein Kinase C, PKC）通路诱导伤害性离子通道磷酸化与过度激活，尤其是TRPV1与瞬时受体电位锚蛋白1（Transient Receptor Potential Ankyrin 1, TRPA1）。IL-6、神经生长因子（Nerve Growth Factor, NGF）等介质会上调电压门控钠通道Nav1.7与Nav1.8的表达，显著降低动作电位阈值并提高神经元兴奋性，导致伤害性纤维外周敏化。激活的感觉传入纤维释放P物质（Substance P, SP）与降钙素基因相关肽（Calcitonin Gene-Related Peptide, CGRP），形成肠神经元、肥大细胞与巨噬细胞间持续的双向神经-免疫正反馈环路。此外，胰高血糖素样肽-1（Glucagon-Like Peptide-1, GLP-1）等肠源性肠促胰岛素激素可通过增强抗炎介质表达并抑制伏隔核等中枢疼痛处理回路的神经炎症发挥镇痛作用。
   2.2 免疫介导信号与神经炎症
   黏膜免疫失调是CGP发病的关键驱动因素，通过持续分泌炎症介质促进伤害感受器敏化。Toll样受体激活后 resident 巨噬细胞启动促炎细胞因子级联反应，是神经病理性内脏痛发生的重要早期事件。肥大细胞脱颗粒释放组胺等致痛物质，直接兴奋肠神经元并促进SP与CGRP等神经肽分泌，进一步诱发肥大细胞脱颗粒，形成神经-免疫正反馈环路，巩固慢性黏膜炎症与内脏高敏感。复发性胃肠道感染或饮食应激等环境因素会持续破坏上皮紧密连接，肠道血管屏障受损允许LPS系统性易位，内毒素暴露过度激活TLR4/NLRP3（Nucleotide-Binding Oligomerization Domain-Like Receptor Protein 3）炎性小体通路，引发强烈炎症反应并进一步破坏屏障完整性，形成自我维持的免疫激活循环。黏膜免疫激活的病理效应不局限于胃肠道，可通过两条互补途径传导至中枢神经系统：中枢层面，循环细胞因子穿过血-脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）或刺激迷走神经激活脑干小胶质细胞，启动中枢神经炎症；外周层面，局部免疫介质直接磷酸化背根神经节（Dorsal Root Ganglia, DRG）神经元上的Nav1.7/1.8与TRPV1通道，大幅放大上行疼痛信号。此外，慢性心理应激通过交感神经系统升高去甲肾上腺素（Norepinephrine, NE）与肾上腺素（Epinephrine, E）水平，通过β-肾上腺素能受体信号反向增强巨噬细胞细胞因子分泌。长期高皮质醇血症会导致糖皮质激素受体（Glucocorticoid Receptor, GR）抵抗或下调，削弱下丘脑-垂体-肾上腺轴的內源性抗炎能力，破坏神经内分泌-免疫稳态，使患者陷入难治性内脏高敏感状态。
   2.3 中枢敏化与伤害性信号处理异常
   中枢敏化表现为脊髓背角持续兴奋性增高，是逆转持续性CGP的重要药理学障碍。小胶质细胞是中枢敏化的关键调节者，实验研究表明ATP-P2Y嘌呤受体12（P2RY12）信号通路可能参与小鼠内脏高敏感的发生，外周炎症后粒细胞集落刺激因子等炎症介质可敏化TRPV1阳性内脏传入纤维，增强伤害性传递，初级传入神经元释放的ATP可激活小胶质细胞P2RY12受体，促进脑源性神经营养因子（Brain-Derived Neurotrophic Factor, BDNF）等促炎细胞因子与神经活性介质释放，提高神经元兴奋性并增强疼痛处理。然而该通路在人类疾病中的相关性仍不明确，目前缺乏DGBI患者小胶质细胞P2RY12表达或活性改变的的直接证据，且人脑中小胶质细胞激活的PET成像靶点转运蛋白（Translocator Protein, TSPO）的特异性也存在争议，功能性胃肠病的TSPO-PET研究结果不一致，限制了对小胶质细胞参与CGP的确切判断。伤害性信号经脊髓丘脑束上行后，由前扣带回皮层、岛叶与前额叶皮层等参与疼痛感觉与情感成分的皮质区域进一步处理。下行疼痛调节同样受肠-脑轴影响，迷走神经是连接肠神经系统与中枢神经系统的主要通路，迷走神经传入信号在孤束核（Nucleus Tractus Solitarii, NTS）整合，参与调节内源性疼痛控制相关的中枢去甲肾上腺素能通路。肠道菌群代谢产物尤其是短链脂肪酸可通过游离脂肪酸受体3（Free Fatty Acid Receptor 3, FFAR3）调节迷走神经活性，微生物组成改变、SCFA生成减少、5-羟色胺能信号受损与持续黏膜炎症可破坏迷走神经信号并削弱内源性疼痛抑制机制，促进疼痛高敏感持续存在。
   2.4 神经内分泌失调与下丘脑-垂体-肾上腺轴过度激活
   下丘脑-垂体-肾上腺（Hypothalamic-Pituitary-Adrenal, HPA）轴是连接全身应激与局部肠道炎症的关键神经内分泌界面。急性心理或生理应激刺激下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放激素（Corticotropin-Releasing Hormone, CRH）与抗利尿激素，依次触发垂体分泌促肾上腺皮质激素（Adrenocorticotropic Hormone, ACTH）并升高全身糖皮质激素水平。生理水平的皮质醇通过严密的负反馈抑制CRH与ACTH分泌，而持续应激会诱导GR抵抗或下调，破坏负反馈调节并使HPA轴处于过度激活状态，CRH与ACTH维持在病理性高水平。长期高皮质醇血症对胃肠道产生直接损害，通过下调ZO-1与闭合蛋白等结构蛋白的表达破坏上皮屏障完整性，同时通过抑制α7-nAChR表达削弱迷走神经胆碱能抗炎通路。交感神经过度激活驱动肾上腺释放儿茶酚胺，通过β-肾上腺素能信号直接促进巨噬细胞细胞因子分泌，形成次级神经免疫信号环路。循环细胞因子穿过血-脑屏障激活中枢小胶质细胞，加剧大脑疼痛矩阵的神经炎症。
   2.5 社会心理共病与“疼痛-情绪-疼痛”循环
   心理痛苦并非CGP的副产品，而是其慢性化的核心驱动因素。GBA功能异常常表现为焦虑或抑郁共病，形成自我维持的“疼痛-情绪-疼痛”循环。中枢应激反应过度激活杏仁核、前扣带回皮层与背外侧前额叶皮层，维持交感与HPA轴的高输出状态，这种网络改变被认为会损害前额叶回路对脊髓背角神经元的下行抑制作用，降低内源性疼痛门控效率。除杏仁核过度激活与糖皮质激素紊乱外，内脏警觉、内脏焦虑与内脏信号内感受精度改变等认知-内感受过程也参与了该循环的维持，高警觉注意加工会放大内脏传入信息的显著性，内脏焦虑与疼痛处理增强及中枢敏化相关，内感受精度改变则可能通过扭曲身体信号的解释与预测参与症状放大。在外周层面，心理负担转化为可测量的分子病理改变：升高的局部NGF通过TrkA-PI3K/Akt与MAPK通路上调Nav1.7表达，直接敏化背根神经节神经元；交感来源的儿茶酚胺结合上皮β2-肾上腺素能受体，激活cAMP/PKA级联反应下调E-钙黏蛋白与闭合蛋白，进一步损害肠道屏障功能。此外，微生物缺陷会进一步破坏中枢情绪调节：SCFA可用性降低损害少突胶质细胞功能与前额叶髓鞘形成，应激诱导的菌群改变（如Prevotella/Bacteroides比例升高与吲哚-3-乳酸减少）阻碍黏膜修复。粪菌移植研究证实IBS患者的肠道菌群可将焦虑样表型与内脏高敏感传递给受体动物，支持肠道菌群在肠-脑通讯中的功能作用，但其人类转化意义仍需明确。新兴临床研究显示肠定向心理干预（如认知行为疗法与肠导向催眠疗法）可能与肠道菌群组成改变及产SCFA菌属丰度增加相关，但目前人类研究多为关联性分析，尚缺乏中介分析证实微生物变化是否直接介导心理干预的治疗获益，微生物变化可能是临床改善的机制性中介或平行伴随现象。
3. 3.
   多学科管理：从心身干预到生态干预
   CGP的多因素发病机制要求采用全面整合的治疗体系，现代临床管理超越传统单药治疗，采用协同的生物-心理-社会框架，涵盖认知行为干预、药物神经调节、微生物组靶向治疗与天然药物范式，以系统性恢复肠-脑轴稳态。
   3.1 心身与认知行为干预
   当标准药物治疗不足时，认知行为疗法（Cognitive Behavioral Therapy, CBT）、肠导向催眠疗法（Gut-Directed Hypnotherapy, GDH）、正念减压疗法（Mindfulness-Based Stress Reduction, MBSR）与接纳承诺疗法（Acceptance and Commitment Therapy, ACT）等心理干预可作为CGP的补充治疗。这些干预均作用于肠-脑轴，但在心理与神经认知机制及临床应用特征上存在显著差异。CBT主要通过认知重构与暴露技术纠正对躯体症状的灾难化解释并减少回避行为，可减轻腹痛并改善共病焦虑抑郁，荟萃分析支持面对面与数字化CBT均能带来持续症状改善并提升自我效能。GDH主要通过调节内脏感知与注意控制机制，借助暗示过程增强对肠道感觉的 top-down 调节，可降低特定人群的内脏敏感性并改善症状感知。MBSR通过非评判性注意训练与压力缓解促进适应性情绪调节并降低生理应激反应性，与胃肠道症状改善相关。ACT强调心理灵活性与接纳过程，减少经验性回避并提高慢性症状的长期应对能力，尤其适用于难治性CGP患者。CGP的治疗反应受心理异质性显著影响，疼痛灾难化、内脏感觉注意偏向、创伤暴露与适应不良疾病信念等特征可能差异性地影响干预应答，例如灾难化思维突出的个体可能更受益于CBT的认知重构，而内脏注意高度聚焦的患者可能对GDH等注意调节干预反应更佳，ACT则适用于高经验性回避与心理僵化的患者。此外，创伤暴露是重要的预后因素，童年不良经历史会增加IBS风险并导致更严重的中心敏化与内脏高敏感，这类患者对标准CBT应答较低，可能需要创伤聚焦CBT。躯体症状严重度与分布也可指导治疗选择：孤立性功能胃肠痛患者通常对CBT或GDH等对症干预有反应，而共病躯体症状障碍且多系统症状负担重、存在过度躯体先占观念的患者，ACT等第三代认知行为疗法可能比标准CBT更有效改善情绪痛苦与功能结局。认知与情绪加工特征可进一步优化分层：疼痛灾难化是症状严重度与治疗应答的关键认知预测因子，内脏感觉注意偏向提示更适合GDH等注意再训练，适应不良认知评价模式可通过CBT的认知重构处理。疾病认同与治疗联盟质量也是治疗参与和结局的重要预测因子，支持将基线心理评估纳入常规临床评价，并通过表型匹配优化个体化治疗策略。心理干预还可通过不同行为机制改善治疗依从性，CBT通过增强问题解决能力与修正适应不良信念发挥作用，ACT