《Regenerative Therapy》：Environmental monitoring practices relevant to regenerative medicine manufacturing: Insights from a cross-sector survey of regulated facilities in Japan
编辑推荐：
环境监测（EM）是再生医学制造中污染控制的关键环节，其中无菌操作和高度依赖操作人员的流程需要适应性且稳健的策略。尽管在日本各制造行业的监管框架下，环境监测遵循共同的监管要求，但其实施因产品特性和制造工艺的不同而存在显著差异。然而，将再生医学置于更广泛的受监管制
环境监测（EM）是再生医学制造中污染控制的关键环节，其中无菌操作和高度依赖操作人员的流程需要适应性且稳健的策略。尽管在日本各制造行业的监管框架下，环境监测遵循共同的监管要求，但其实施因产品特性和制造工艺的不同而存在显著差异。然而，将再生医学置于更广泛的受监管制造行业背景下进行定量研究的成果仍然有限。本研究旨在表征日本各行业环境监测实践的差异，并识别导致这些差异的关键因素。研究人员对日本制药和再生医学制造设施的55名环境监测人员进行了横断面问卷调查，涵盖六个行业类别。通过对54个项目进行数值编码，并采用主成分分析（PCA）、k-means聚类、置换多元方差分析（PERMANOVA）、线性判别分析（LDA）和单因素方差分析（ANOVA）结合效应量估计（η2）进行分析。结果显示，各行业的环境监测实践存在显著差异，主要体现在B级/C级等效区域的表面监测实施、培养基性能测试的频率与方法，以及空气悬浮粒子监测的时机等方面。再生医学设施表现出混合特征，既包含频繁的培养基测试，也涉及可变的监测覆盖范围。进一步的聚类分析根据采样依据的明确性和微生物鉴定实践区分了不同群体。研究表明，再生医学制造中的环境监测实践虽与标准化无菌制造部分一致，但仍具有异质性。识别高影响领域为改进再生医学制造中的风险导向环境监测策略、文件记录及培训提供了依据。
《Regenerative Therapy》发表了由Mitsuru Mizuno、Tomoko Oono、Kana Takahashi等研究人员题为《Environmental monitoring practices relevant to regenerative medicine manufacturing: Insights from a cross-sector survey of regulated facilities in Japan》的研究论文。该研究针对再生医学制造中环境监测（EM）实践跨行业差异及其影响因素展开深入探究。
研究背景方面，环境监测在制药及再生医学制造的质量保证体系中占据核心地位，是确保洁净室环境符合微生物及微粒控制标准的基础。在日本，尽管不同产品的制造设施受特定省令监管，但其质量保证与污染预防的核心原则基本一致。然而，从无菌小分子生产到生物制品、非无菌药品及再生医学设施，环境监测计划的实际执行因风险特征、操作限制、历史惯例及监管力度不同而差异显著。再生医学制造过程常涉及开放或半开放操作、密集的人员交互、小规模生产及与传统制药截然不同的起始物料，这增加了污染风险并需定制化的环境监测策略。但目前缺乏将再生医学环境监测实践置于更广泛受监管制造行业背景下的系统性跨行业比较研究。
为解决上述问题，研究人员开展了一项横断面问卷调查，对象为日本从事环境监测活动的受监管制药及再生医学制造设施的55名人员。问卷包含55个项目，涵盖空气悬浮粒子监测、空气及表面微生物监测、培养基处理与测试、微生物鉴定及设备管理等六大操作领域。通过数值编码和多种多元统计分析方法，系统评估了不同设施类型间环境监测实践的变异情况，并识别出导致这些差异的关键监测领域。
主要技术方法包括：1. 研究设计与参与者招募：针对日本受监管制药和再生医学制造设施的环境监测人员进行匿名自愿问卷调查。2. 问卷结构与数据预处理：55个项目被转换为数值格式，多重选择项被重新编码为单一响应分析框架，“无应答”被单独编码。3. 行业分类：根据受访者主要操作环境分为六类（无菌小分子药物、无菌生物药物、非无菌药物、无菌用原料药(APIs)、非无菌APIs、生物制品APIs、再生医学产品）。4. 多元统计与项目水平分析：应用主成分分析(PCA)表征多维结构，k-means聚类(k=3)识别相似响应模式，置换多元方差分析(PERMANOVA)评估行业间差异，线性判别分析(LDA)检查聚类间差异，单因素方差分析(ANOVA)计算效应量(η2)量化行业间变异幅度。
研究结果如下：
- 1.
响应率与数据完整性：共收集55份有效问卷，代表六个制造类别。所有54个项目均保留用于后续多元分析，数据完整性良好。
- 2.
问卷项目的内部一致性：Cronbach's α系数为0.913，表明调查捕获了与环境监测实践及相关操作决策相一致的构念集。无多元异常值。
- 3.
环境监测实践的多元结构：PCA显示前三个主成分解释了44%的总方差。k-means聚类识别出三个不同的群组(C1: n=36; C2: n=13; C3: n=6)。PERMANOVA证实行业组间存在显著的总体差异(R2 = 0.167, p = 0.001)。
- 4.
项目水平的行业效应与高影响力项目分布：通过η2识别出五个最具行业影响力的项目。Q42(表面微生物监测在C级等效区域的实施情况，η2 = 0.4409)显示无菌药物设施实施率高(约89%)，而非无菌药物设施较低(22%)。Q46(培养基性能测试频率，η2 = 0.4046)显示再生医学设施最常选择“每次使用前”(83.3%)。Q41(B级等效区域表面监测，η2 = 0.3773)和Q05(空气悬浮粒子测量时机，η2 = 0.3412)也显示出显著的行业依赖性。Q45(是否进行培养基性能测试，η2 = 0.3252)表明无菌药物设施多“内部执行”，而其他行业分布较广。
- 5.
聚类响应概况与判别结构：LDA揭示了有限的问卷项目对聚类区分的贡献。与微生物采样高度定位和理由相关的项目(如沉降菌监测采样高度是否定义于SOP中)表现出显著的聚类依赖性响应模式。微生物鉴定实践(Q49)也贡献显著，C1组绝大多数执行鉴定(94.4%)，C2组约半数(53.8%)，C3组多数不执行(66.7%)。
- 6.
行业组别与聚类成员资格之间的关联：χ2检验显示行业类别与响应聚类之间存在中度关联(Cramér's V = 0.381)。无菌药物制造商主要归属于C1，非无菌药物制造商在聚类间分布更分散，再生医学受访者也主要归属于C1(75.0%)。
- 7.
受访者聚类的基于领域的监测策略概况：比较了三大聚类在六大操作领域的26个项目响应分布。C1代表了成熟、文档完善的监测策略；C2的特征是缺乏文档化的依据和参数；C3则表现出最有限的监测范围。设备管理和数字系统领域在聚类间无显著差异。
讨论部分指出，该调查量化了日本受监管制造行业环境监测实践的实施情况，并将再生医学制造置于更广泛的运营背景中。研究发现环境监测实践在各行业间存在差异，但这不能仅用行业类别解释，而是制造流程、洁净室设计、监测范围和本地质量体系实施综合反映的结果。再生医学制造的异质性源于其多样化的生产格式和固有的生物负荷风险。聚类分析进一步阐明，C1代表成熟策略，C2代表文档缺失，C3代表范围有限但可能通过强化测试补偿。研究强调了操作决策和质量体系成熟度是区分聚类的关键因素，而非可用基础设施。研究存在局限性，包括调查在受访者层面进行、部分行业类别样本量有限、未直接评估与客观结果的关系、以及对名义分类项目使用度量多元方法的潜在偏差。
结论部分总结道，本研究系统地表征了日本受监管制造行业环境监测实践的实施情况，并识别了导致行业间和聚类间变异的关键问卷项目和响应模式。结果表明，即使在共同的环境控制监管要求下，环境监测实践仍会根据制造背景、操作流程和组织质量管理方法而分化。再生医学设施虽与更标准化的无菌制造环境部分一致，但在实施上仍存在显著异质性。表面微生物监测覆盖范围、培养基性能测试实践和监测时机方面的差异是导致跨行业变异的主要因素。这些发现为理解当前环境监测实施模式提供了定量基础，并有望支持未来在再生医学及其他多样化制造环境中完善风险导向的环境监测策略。
