从睡前到睡眠周期的耳鸣时空神经动力学映射

《Sleep Medicine》：Spatiotemporal Neurodynamic Mapping of Tinnitus from Pre-sleep through Sleep Cycles

　　冯学基|鲍晓宇|黄海云|王子健|陈启金|文振福|李嘉红|蔡跃新|黄奇云|李远清中国华南理工大学自动化科学与工程学院，广州510641摘要耳鸣表现为听觉通路过度活跃产生的幻听，会显著降低睡眠质量。然而，异常神经网络激活究竟如何干扰睡眠起始，以及这种干扰在耳鸣患者的后续睡眠阶段会持续到何种程度，目前仍不完全清楚。本研究收集了52名耳鸣患者和52名年龄及性别匹配的对照组在整个睡眠过程中的头皮脑电图数据。基于皮层过度兴奋可能是耳鸣导致睡眠障碍的核心机制这一假设，我们采用基线校正分析方法，生成与时间及状态相关的过度兴奋指标，旨在识别睡前闭眼放松阶段以及后续睡眠阶段的异常皮层神经动态。研究结果揭示出一种独特的层次化神经动态模式：患者在睡前闭眼放松时，颞区会出现典型的过度兴奋现象；这种过度兴奋会在睡眠阶段向前额叶皮层扩散，并在快速眼动睡眠期间扩展到更广泛的顶叶和枕叶区域。此外，我们还阐明了耳鸣患者睡眠起始和维持困难所对应的临床行为异常的神经基础。同时，耳鸣患者的过度兴奋相关神经模式在整个睡眠周期中都得到了另外两种补充指标的验证。总体而言，这些关于神经动态时空模式的发现，很可能是由于大脑状态转换过程中区域激活与抑制的显著变化所致。这些见解不仅加深了我们对耳鸣相关睡眠障碍背后病理性神经网络机制的理解，还为针对耳鸣管理中的清醒-睡眠连续体进行干预提供了理论依据。

引言耳鸣是指在没有外部听觉刺激的情况下仍能感知到声音的现象[1]。全球约有2.3%的人口受到此病的严重影响[2]，其中超过40%的人存在睡眠障碍[3]，表现为睡眠效率下降、睡眠维持难度增加以及入睡潜伏期延长[4]。鉴于睡眠障碍会进一步加剧耳鸣的严重程度，并形成自我强化的病理循环[5]，改善耳鸣患者的睡眠质量是一个至关重要的治疗目标。

耳鸣源于听觉系统功能紊乱，尤其是耳蜗毛细胞的损伤，这会导致听觉通路中出现音调特异性重组或过度表征[6]。对清醒个体的神经影像学研究显示，耳鸣的病理机制并不仅限于听觉通路，还会涉及包括额叶、顶叶和枕叶皮层以及边缘系统和自主神经系统在内的广泛神经网络[5][7]。具体而言，持续的耳鸣感知始于听觉通路（从耳蜗核到初级听觉皮层A1）中的异常信号，这些信号通过额叶-顶叶-边缘系统网络获得认知情感意义[8]，并可能通过自主神经系统-睡眠回路得到强化[9]。事实上，对耳鸣的过度关注会增强相关神经系统的激活，从而导致持续的不适感和皮层过度兴奋[8]，表现为认知和生理上的双重过度兴奋——这被认为是耳鸣患者睡眠障碍的主要神经基础[9][18]。这些假设与临床观察结果一致：耳鸣患者常常因听觉干扰而出现入睡延迟，同时睡眠也较为片段化，这些都是导致其痛苦的重要因素[3]。此外，有研究表明，耳鸣患者的睡眠问题可能会引发不良的神经重组织及认知功能衰退[10][11]，这可能是通过改变中枢神经系统的可塑性来实现的，进而促使耳鸣的慢性化与持续存在[12]。因此，阐明耳鸣与睡眠相互作用的机制对于深入理解耳鸣的病理机制及改进康复措施具有重要意义。

目前，研究耳鸣机制的主要范式集中在静息状态和任务状态下。这些范式有助于探讨耳鸣相关的各种异常神经激活现象，包括病理性神经网络[13]、情绪困扰[14][15]以及认知功能障碍[16][17]。然而，关于睡眠状态下的耳鸣，尤其是与耳鸣相关睡眠障碍的神经机制，相关研究仍然十分匮乏[10]。在耳鸣患者中，分布式神经网络中的异常激活究竟如何影响睡眠的起始和维持，目前仍缺乏深入研究[12]；而与临床睡眠相关行为异常的神经基础也同样未被充分研究[10]。目前的假说认为，耳鸣相关的异常神经网络会与睡眠-觉醒调节机制发生竞争性相互作用，从而引发局部过度兴奋并破坏睡眠稳态[12]。与此同时，睡眠压力可能会暂时减轻幻听感知。尽管直接的经验证据，尤其是来自神经影像学和电生理学记录的证据仍然有限，但可以合理推测，当耳鸣相关的功能异常神经网络通过中枢适应性改变扰乱睡眠时，皮层激活模式会在不同睡眠阶段表现出状态依赖性的特征。这或许为识别与睡眠状态相关的耳鸣特异性异常脑区提供了独特视角。

为了验证这一观点，我们借鉴了失眠的经典神经认知模型，该模型将失眠归因于过度兴奋——即生理和认知的过度激活状态[18]。由于高频神经活动与认知唤醒过程密切相关[19][20]，而从清醒状态到睡眠状态的过渡则表现为从高频活动向低频活动的转变[21]，Perlis将这种过度兴奋机制定义为皮层过度兴奋[18]，可通过电生理方法（如脑电图）检测出来。因此，在本研究中，我们在52名耳鸣患者和52名年龄/性别匹配的健康对照组中，使用30通道头皮脑电图，在睡前闭眼放松阶段（模拟睡前放松状态）以及整夜睡眠期间记录神经活动。基于皮层过度兴奋是耳鸣导致睡眠障碍的核心驱动因素这一假设[9]，我们采用基线校正方法，生成了与时间和状态相关的过度兴奋特征（神经动态偏差）。实际上，已有许多基于脑电图的指标被提出用于评估人脑的皮层过度兴奋程度，包括频谱分析[22]、多通道同步性[23]、非周期性斜率[24]、熵值[25]以及微状态分析[26]。在此框架下，我们重点研究了两类指标：传统的频谱分析方法以及新的指标（非周期性斜率、样本熵）。这样做的目的是全面描绘整个睡眠周期中的时空神经动态特征。我们的研究目标有两个：（1）确认耳鸣患者在整个睡眠周期中的过度兴奋状态，阐明其因耳鸣而出现入睡困难和睡眠维持困难背后的神经动态机制；（2）绘制与耳鸣相关的皮层区域在不同睡眠阶段的特异性激活模式，揭示其背后的状态依赖性神经动态耦合机制。

方法研究对象本研究共招募了52名慢性耳鸣成人患者（35名男性，17名女性，平均年龄36.37±11.38岁）。这些患者均来自中山纪念医院耳鼻喉科，经临床诊断患有持续至少六个月的慢性耳鸣。其耳鸣的严重程度及其对生活的影响是通过耳鸣障碍量表进行评估的。其中，患有搏动性耳鸣的患者也被纳入研究范围。

数据采集1）睡前脑电图。在5分钟的闭眼放松阶段，对两组受试者进行了睡前静息状态脑电图记录。受试者只需保持自然放松的状态，以模拟入睡前的神经生理状态。我们认为闭眼放松状态能够使正常大脑与过度兴奋的大脑在神经动态上产生差异，从而便于研究其与睡眠转换阶段神经动态的关联。脑电图信号是通过32通道SynAmps设备进行采集的。

统计分析睡前数据：首先，通过独立样本t检验比较了两组受试者在5分钟闭眼放松期间五个频率段的整体差异。随后，采用混合双因素方差分析，以时间（T1、T3、T5）和频率段作为因素，分析闭眼放松对每组受试者的影响。之后，通过事后配对样本t检验比较每组中T1和T5阶段的PSD值，以评估上述影响（采用FDR校正）。接着，又通过独立样本t检验比较了Δ(α + β)/δ比率。

睡前耳鸣相关的颞区过度兴奋在5分钟的睡前闭眼放松阶段，两组受试者各频率段的PSD值之间没有显著的整体差异（见图2A）。随后，分别对每组数据进行了2（时间：T1/T5）×5（频率段）的混合设计方差分析。结果显示，两组均存在显著的时间与频率交互作用（耳鸣组：F(4, 204) = 6.08，p < 0.001，η2p = 0.11；对照组：F(4, 204) = 14.61，p < 0.001，η2p = 0.22）。经过FDR校正后的事后配对比较显示，对照组的α波值有所下降。

讨论耳鸣会严重扰乱睡眠；临床研究表明，改善睡眠质量能够显著减轻耳鸣的严重程度[5]。然而，目前对于不同睡眠状态下与耳鸣相关的脑活动所具有的神经动态特征，我们仍了解甚少。了解这些时空机制是如何导致耳鸣患者出现睡眠障碍的，对于开发针对性的干预措施至关重要。

结论本研究并未局限于直接的组间比较。我们通过采用基线校正分析方法，构建了一种与时间和状态相关的过度兴奋指标，用以追踪整个睡眠周期中的神经动态变化。首先，我们通过多种特征的神经生理学评估，交叉验证了耳鸣患者睡眠过程中与过度兴奋相关的异常神经动态。此外，频谱分析还实现了精确的功能区分，能够准确捕捉个体间的差异。

CRediT作者贡献说明蔡跃新：资源提供、研究实施、数据整理。黄奇云：写作——审阅与编辑、方法学、研究实施、定量分析、概念构建。李远清：写作——审阅与编辑、研究指导、资源提供、项目管理、资金获取、概念构建。冯学基：写作——初稿撰写、可视化分析、结果验证、软件应用、方法学、研究实施、定量分析、数据整理、概念构建。鲍晓宇：资源提供、研究实施、数据整理。未引用参考文献[36]。

利益冲突声明作者们声明不存在任何利益冲突。

利益关系说明无

数据可用性在合理理由下，可通过联系作者获取数据；但由于患者隐私问题，患者数据可能需要签署保密协议才能提供。

资金支持本研究得到了“STI 2030-Major Projects 2022ZD0208900”项目的支持，以及中国广东省重点研发计划（项目编号2018B030339001）的部分资助；同时还获得了广东省自然科学基金（项目编号2024A1515011690）以及国家自然科学基金（项目编号62406173和82271165）的部分支持。此外，作者们还获得了广东省人才计划的支持，相关项目编号为2023QN100110和2024D01J0075。

财务披露无

非财务披露无

利益冲突声明作者们再次声明不存在任何利益冲突。

致谢我们感谢所有参与本研究的受试者，正是他们的参与使得这项研究得以完成。