Cancer Discovery：全面绘制前列腺癌的甲基化图谱

　　

前列腺癌是全球男性中第二大常见癌症，通常影响老年男性，平均确诊年龄为67岁。

大多数病例发生于中老年时期，肿瘤生长缓慢，通常局限于前列腺内。不过，也有不少病例的癌症更具侵袭性，生长迅速，扩散到前列腺以外的淋巴结和骨骼。

了解为什么有些前列腺癌生长缓慢，而另一些则会发生转移并最终致命，对癌症治疗至关重要。若研究人员能够破译其潜在的病理机制并预测肿瘤的生长进程，就能避免对许多患者进行过度治疗，同时将精力集中在那些病情最严重的患者身上。

这种临床异质性与广泛的基因组异质性相匹配，局部疾病表现出广泛的肿瘤内和肿瘤间异质性。尽管基因组异质性目前已充分鉴定，但表观基因组的异质性仍了解不多。

为此，Sanford Burnham Prebys医学研究所等机构的研究人员近日分析了3,001份前列腺样本的甲基化组，其中包括2,355例肿瘤和646例正常组织。

这份全面的前列腺癌甲基化图谱于6月17日发表在《Cancer Discovery》杂志上，有望改善前列腺癌的个体化风险评估。

甲基化是细胞生物学中的一个基本过程，可以开启或关闭某些基因。在癌症中，甲基化有助于揭示肿瘤的行为模式或对治疗的应答。由于甲基化改变发生在DNA突变之后，因此它是癌症遗传学与患者结局之间的重要关联。

为了全面阐明这一过程，研究团队建立了超过3,000个多祖先前列腺甲基化组，涵盖了从正常组织、局部前列腺疾病到晚期转移性疾病。其中，884份样本附带多组学DNA/RNA数据。

研究人员发现，在前列腺癌的数百万种潜在甲基化模式中，有四种特定模式极为常见。这些“甲基化亚型”在不同患者中反复出现，并且与癌症的临床侵袭性密切相关。

MS-2为类正常亚型，多见于低分级局限性肿瘤，转移灶中占比仅1%；MS-4高侵袭亚型在转移样本中占80%，生化复发风险是MS-1亚型的2.7倍，具备独立预后价值。

研究还发现，约45.3%的基因存在拷贝数-甲基化交互效应，二者协同决定转录水平。局限性肿瘤中甲基化对基因表达调控作用更强，转移癌中该调控关系减弱。当抑癌基因PTEN缺失时，甲基化状态会放大基因表达改变。

基于甲基化图谱构建的机器学习模型可准确预测SNV负荷、MYC扩增、PTEN缺失等15项关键临床分子特征，其中突变负荷预测相关系数达0.72，MYC扩增预测准确率超过75%。

研究人员表示，甲基化模式不仅在数千名患者中得到复制，而且在不同年龄、种族，甚至每位患者癌症中发生的特定DNA突变方面，都表现出高度可预测的模式。

通讯作者、Sanford Burnham Prebys医学研究所的Paul C. Boutros教授表示：“甲基化是癌细胞从癌症遗传学、患者生活方式及其他特征中获取信息的方式。这使其成为理想的生物标志物，并帮助我们了解前列腺癌为什么如此常见却又如此危险。”

这项研究证实DNA甲基化是驱动前列腺癌异质性的核心调控因素。研究揭示了拷贝数变异与甲基化的协同调控模式，阐明了表观修饰重塑的肿瘤细胞衰老程序，并开发出可精准预测驱动突变与复发风险的甲基化预测模型。