《Brain Sciences》：Effects of Continuous Infusion Therapies on Non-Motor Symptoms in Advanced Parkinson’s Disease: A Systematic Review
研究背景与目的：非运动症状（Non-Motor Symptoms, NMS）在晚期帕金森病（Parkinson's Disease, PD）中高度流行，并对生活质量产生显著影响。持续输注治疗是口服药物无法控制的运动波动症状的既定治疗方案，但其对非运动症状的影响尚不完全明确。研究人员旨在评估持续输注治疗对晚期PD患者非运动症状的影响。
研究方法：本系统综述按照PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses）指南进行。检索PubMed、Embase和Cochrane数据库，纳入2005年1月至2026年3月1日期间发表的英文原创研究。符合条件的研究包括接受左旋多巴-卡比多巴肠凝胶（Levodopa-Carbidopa Intestinal Gel, LCIG）、持续皮下阿扑吗啡输注（Continuous Subcutaneous Apomorphine Infusion, CSAI）、皮下左旋多巴制剂或左旋多巴-恩他卡朋-卡比多巴肠凝胶（Levodopa-Entacapone-Carbidopa Intestinal Gel, LECIG）治疗的PD患者，并报告了定量NMS结局。由于方法学异质性，结果采用定性方式综合。
研究结果：共纳入54项研究。大多数研究评估LCIG（n = 38），其次为CSAI（n = 14）、皮下左旋多巴制剂（n = 6）和LECIG（n = 2）。基线时共评估4157例患者，随访时2919例。在45项基线至随访的比较中，33项（73.3%）显示全局非运动负担改善。NMSS（Non-Motor Symptoms Scale）总分从84.4 ± 35.2降至54.9 ± 17.6。最一致的改善见于睡眠/疲劳和胃肠道症状。睡眠/疲劳结局在31项比较中的26项（83.9%）得到改善。认知结局大多稳定，而心血管、泌尿、性和情绪特异性结局的改善较为不一致。
研究结论：持续输注治疗可能与晚期PD全局非运动负担降低相关，尤其是睡眠/疲劳和胃肠道症状。LCIG的证据最强，而CSAI、LECIG和皮下左旋多巴制剂的数据仍然有限。
## 1. 引言
帕金森病（PD）是一种进行性神经退行性疾病，以运动症状和广泛的非运动症状（NMS）为特征。NMS包括睡眠障碍、认知障碍、情绪和情感障碍、自主神经功能障碍（包括便秘、直立性低血压、泌尿和性功能障碍）以及感觉症状如嗅觉减退和疼痛。NMS在各疾病阶段均高度流行，常是导致生活质量下降、照护者负担增加和残疾的主要因素。
随着PD进展，NMS可能变得日益突出，并在一整天内波动，通常与运动波动平行出现。黑质纹状体多巴胺能神经元的进行性退变导致外源性左旋多巴生理缓冲能力逐渐丧失，使患者依赖于波动的血浆药物浓度。因此，口服左旋多巴的短半衰期加上可变的胃肠道吸收，导致多巴胺受体脉冲式刺激，出现运动波动和异动症。类似机制也可能促成非运动波动和选择性多巴胺能反应性NMS，提示不稳定的多巴胺能刺激可能影响晚期PD的运动和非运动表现。这一病理生理学基础支持旨在提供更持续多巴胺能刺激、减少临床反应波动的治疗策略。
在PD晚期，设备辅助疗法（Device-Aided Therapies, DATs）常用于管理口服治疗无法满意控制的运动波动和异动症。其中持续输注治疗包括LCIG、CSAI以及较新的皮下左旋多巴制剂（包括磷左旋多巴/磷卡比多巴和ND0612）和LECIG。通过提供更持续的多巴胺能递送，这些治疗实现更稳定的多巴胺能刺激，在减少运动并发症方面显示出疗效。然而，输注治疗对NMS的影响尚不完全明确。大多数研究主要关注运动结局，NMS常作为次要或探索性终点报告。此外，评估工具的不统一和缺乏涵盖NMS全谱系的系统评价，限制了对这些治疗整体非运动作用的全面理解。
## 2. 材料与方法
### 2.1 检索策略与纳入标准
本系统综述按照PRISMA指南进行，前瞻性注册于国际系统综述前瞻性注册库（PROSPERO; 注册号CRD420261379907）。检索PubMed、Embase和Cochrane数据库，纳入2005年1月至2026年3月1日期间发表的同行评审英文原创文章。符合条件的研究包括随机对照试验（RCTs）、有无对照组的观察性队列研究和病例系列。排除病例报告、致编辑信、综述、Meta分析、摘要、社论和书籍章节。
纳入标准：（1）确诊PD并接受输注治疗的患者；（2）通过验证量表或结构化定量测量评估NMS疗效结局。排除标准：（1）包含PD替代诊断的个体；（2）未提供充分信息以确定与转换为输注治疗前评估相比NMS变化方向（改善、稳定或恶化）的研究。
两名作者独立进行全文筛选，存在分歧时咨询至少两名资深作者达成共识。同一队列的多篇发表中，仅纳入最新研究或提供最全面非运动评估的研究。
### 2.2 方法学质量评价
四名作者独立进行质量评价，使用美国国立卫生研究院工具（NHLBI Quality Appraisal Tools）按照Cochrane手册推荐评估个体研究的偏倚风险。研究被评为差、一般或良好。由于本综述基于已发表的汇总数据且未进行定量Meta分析，无法对个体研究中报告的潜在I类错误进行统计学调整。
### 2.3 数据提取
在输注治疗开始前末次访视（基线评估）时收集患者人口统计学资料、按Hoehn-Yahr分期（ON状态）评估的疾病分期、以及NMS评估量表评分。在研究所评估的末个时间点进一步收集患者临床特征，包括每日输注小时数和量表评分。NMS结局被分类至预设临床领域：全局非运动负担、睡眠障碍、情绪和神经精神症状、认知、自主神经症状和疲劳。
### 2.4 数据分析
由于纳入研究中非运动结局评估和报告的方法学异质性，未进行Meta分析。研究采用定性评估方法，分析随访与基线相比NMS的显著改善、稳定或恶化。当汇总跨研究的描述性基线和随访值时，报告的是研究层面报告均值和标准差的未加权平均值，应作为描述性而非汇总定量估计进行解释。
由于部分研究报告了多种治疗组或提供了多个随访时间点的结局数据，每项独立的基线至随访评估被视为单独比较。当同一非运动领域内使用多种结局测量时，赋予单一领域层面判断（改善、稳定或恶化），优先采用该领域最特异和验证的量表（如MMSE或MoCA用于认知），其他量表用于确认方向一致性。
## 3. 结果
### 3.1 研究筛选与特征
数据库检索共识别795条记录，54项研究符合纳入标准并进行定性综合。纳入研究中，38项评估LCIG，14项评估CSAI，6项评估皮下左旋多巴制剂（1项关于ND0612的RCT和5项关于磷左旋多巴/磷卡比多巴的研究），2项评估LECIG。1项研究评估了全部四种输注治疗，3项研究同时包括LCIG和CSAI组。
质量评价方面，11项被评为良好，34项一般，9项较差。大多数为前瞻性观察性研究（n = 32），其余包括前瞻性比较研究（n = 5）、回顾性观察性研究（n = 5）、病例系列（n = 3）、RCTs（n = 3）、III期开放标签研究（n = 3）和事后分析（n = 2）。
基线共纳入4157例患者，随访数据涵盖2919例患者（LCIG 2079例，皮下左旋多巴制剂403例，CSAI 381例，LECIG 56例）。报道性别分布的3383例中，男性1983例（58.6%），女性1400例（41.4%）。基线时平均年龄65.9 ± 8.4岁，平均病程12.6 ± 5.0年。Hoehn-Yahr ON状态评分在32项研究中可及，平均2.7 ± 0.7分。
平均输注治疗持续时间为15.6 ± 5.1个月，LCIG最长随访78.8个月，CSAI 30个月，皮下左旋多巴12个月，LECIG 7.3个月。输注通常每日14-16小时。夜间输注不常见，仅在11项研究（包括LCIG、皮下左旋多巴制剂和LECIG亚组）和1项CSAI研究中报告。基线左旋多巴等效日剂量（LEDD）在36项研究中报道（平均1285.7 ± 329.2 mg），随访LEDD在33项研究中报道（平均1532.1 ± 449.4 mg）。
### 3.2 输注治疗对NMS的总体疗效
#### 3.2.1 全局非运动负担
全局非运动负担主要通过NMSS总分评估，27项研究33项比较中报道（LCIG 27项，CSAI 5项，LECIG 1项）。NMSS总分从基线84.4 ± 35.2降至随访54.9 ± 17.6。在报告基线至随访比较的研究中，33项比较中28项（85%）显示显著改善，5项（15%）无显著变化（均为LCIG治疗患者）。
MDS-UPDRS第一部分在6项研究（LCIG 4项，CSAI 1项，皮下磷左旋多巴1项）中评估，从14.8 ± 5.7降至13.7 ± 5.0，8项比较中5项（66.7%）显著改善。UPDRS第一部分在9项研究（LCIG 5项，CSAI 4项）中报告，结果一致性较差，9项比较中仅2项（22%）显著改善。
采用领域层面综合方法，优先采用每项研究或比较中最特异的可用测量指标，全局非运动负担在45项基线至随访比较中，33项（73.3%）改善，11项（24.4%）稳定，1项（2.2%）恶化。
#### 3.2.2 睡眠相关症状与疲劳
睡眠相关结局是评估最频繁的非运动领域之一。PDSS-2在16项研究（LCIG 10项，皮下左旋多巴制剂4项，CSAI 1项，LECIG 1项）中报道，PDSS在5项研究（LCIG 4项，CSAI 1项）中报道。另有2项研究使用匹兹堡睡眠质量指数。
PDSS-2评分从25.7 ± 4.7改善至20.1 ± 5.2，16项比较中14项（88%）显著改善。PDSS所有5项可用比较均改善。匹兹堡睡眠质量指数3项比较中2项（66.7%）改善。
NMSS第2领域（评估睡眠和疲劳）在所有NMSS领域中显示出最稳健的改善，20项比较中17项（85%）显著改善。日间过度嗜睡使用Epworth嗜睡量表在10项研究（LCIG 9项，CSAI 1项）中评估，ESS评分从8.8 ± 1.8降至7.0 ± 2.1，11项比较中3项（27%）显著改善。
采用相同领域层面方法，睡眠和疲劳结局在31项比较中26项（83.9%）改善，5项（16.1%）稳定，无恶化报道。疲劳在有限数量的研究中使用专门量表评估，疲劳严重度量表和PFS-16各在1项研究中使用，分别显示无显著变化和改善。
#### 3.2.3 情绪与神经精神症状
情绪与神经精神症状使用多种量表评估。抑郁症状使用贝克抑郁量表（BDI）在6项研究中评估，6项比较中1项（17%）改善，1项恶化，其余无显著变化（67%）。
焦虑和情绪相关症状使用状态-特质焦虑量表（STAI）、贝克焦虑量表和Hamilton量表分别在2项、1项和5项研究中评估。STAI 2项比较中0项改善，贝克焦虑量表1项比较中1项改善，Hamilton量表6项比较中1项（17%）改善。
NMSS第3领域（评估情绪/认知）在20项比较中12项（60%）改善。幻觉和知觉症状通过NMSS第4领域评估，19项比较中9项（47%）改善。冲动控制障碍使用QUIP-RS在5项研究中、QUIP在1项研究中评估，QUIP-RS 5项比较中2项（40%）改善，QUIP 1项比较改善。
总体而言，情绪和神经精神结局在28项比较中14项（50.0%）改善，14项（50.0%）稳定，无领域层面恶化分类报道。
#### 3.2.4 认知功能
认知功能主要使用MMSE在19项研究中评估，显示从27.2 ± 2.0轻微下降至26.7 ± 2.9。16项队列中有前后比较，11项无显著变化，5项恶化。
MoCA在4项研究中使用，1项报告恶化，其余无显著变化。FAB在6项研究中使用，2项恶化，其余无显著变化。MDRS在5项研究中使用，1项恶化，其余无显著变化。这些认知工具主要评估全局认知表现和执行功能，而非特定认知领域。
NMSS第5领域（评估注意/记忆）在18项比较中7项（39%）改善，其余无显著变化。总体而言，认知功能在37项比较中7项（18.9%）改善，23项（62.2%）稳定，7项（18.9%）恶化。
#### 3.2.5 自主神经症状
自主神经症状主要通过NMSS领域捕获，专用自主神经量表很少使用。仅1项研究报告SCOPA-AUT结局，显示基线至随访无显著变化。
在NMSS自主神经相关领域中，胃肠道症状（NMSS第6领域）显示最一致的改善，20项比较中14项（70%）改善。泌尿症状通过NMSS第7领域评估，18项比较中9项（判断是否改善原文未明确完成，根据上下文推断应为50%）。心血管症状通过NMSS第1领域评估，18项比较中5项（28%）改善。性功能通过NMSS第8领域评估，19项比较中仅2项（11%）改善，反应一致性最差。
#### 3.2.6 其他非运动领域
NMSS第9领域（包括疼痛、过度出汗、体重变化及嗅觉味觉改变等混杂NMS）在19项比较中11项（57.9%）改善。无研究报告使用疼痛特异性量表的结局。
## 4. 讨论
NMS在PD中，尤其是晚期阶段，是导致残疾的主要原因之一，给患者和照护者带来相当大的负担；然而其管理往往不够理想。
本系统综述综合了持续输注治疗对PD患者NMS疗效的现有证据。总体而言，输注治疗在大多数基线至随访比较中与全局非运动负担改善相关。但治疗效应在不同非运动领域存在异质性，睡眠/疲劳和胃肠道症状改善最为一致，而认知、心血管、性和专用情绪相关结局的改善较为有限或不一致。
本综述的一个关键发现是现有证据主要由LCIG研究驱动，其占纳入队列和患者的大多数以及最长的随访持续时间。因此，与LCIG相比，其他输注治疗的全局和领域特异性非运动结局评估不够全面。在LCIG研究中，NMSS总分和选定的NMSS领域（尤其是睡眠/疲劳和胃肠道症状）频繁观察到改善。这些发现支持持续多巴胺能递送不仅可减少运动波动，还可减少非运动波动和多巴胺能反应性NMS的假设。
CSAI的证据更为有限且异质性更高。尽管多项研究报告了全局非运动负担和睡眠相关结局的改善，但评估领域特异性结局的研究数量较少，结果一致性较差。这种变异性可能反映了研究设计、患者选择和结局测量指标的差异，也可能与阿扑吗啡相比左旋多巴制剂的药理学特性差异相关。
皮下左旋多巴制剂（包括ND0612和磷左旋多巴/磷卡比多巴）的数据仍然有限。现有研究提示全局非运动负担和睡眠相关结局可能改善，但样本量相对较小、随访时间较短且领域特异性报告有限。鉴于这些治疗的24小时持续递送特性，未来证据可能进一步阐明其对夜间症状和其他尚未充分探索的非运动领域的影响。
LECIG的证据匮乏，仅2项研究可用。初步发现提示NMS可能改善，但研究数量有限且随访时间短，无法得出确切结论。需要进一步研究以确定与恩他卡朋联合给药相关的药代动力学差异是否转化为有临床意义的非运动获益。
在个体非运动领域中，睡眠和疲劳显示出最一致的改善。这既得到NMSS第2领域的支持，也得到PDSS和PDSS-2等专用睡眠量表的支持，这些量表在大多数比较中显示改善。这些发现具有临床相关性，因为晚期PD的睡眠障碍通常与夜间运动症状、非运动波动和多巴胺能撤药相关。相比之下，使用ESS评估的日间过度嗜睡显示较不一致的改善，提示该症状可能受疾病严重程度、多巴胺能负荷、睡眠片段化和合并症等额外因素影响。
情绪和神经精神结局在研究中显示更大的异质性。虽然NMSS第3领域提示部分比较中有改善，但BDI、STAI和Hamilton等专用情绪量表显示有限且不一致的变化。这种差异可能反映了全局非运动量表与症状特异性精神量表在敏感性和范围上的差异。从临床角度看，这些发现提示情绪症状在部分患者中可能作为运动和非运动波动减少的继发效应而改善。然而，PD中的原发性精神表现可能是多因素的，可能无法仅通过多巴胺能稳定完全缓解，因而需要针对性的领域特异性治疗策略。
认知结局大多稳定，少数比较报告恶化。现有证据未提示输注治疗有持续的认知获益，但也未显示研究间系统性恶化。这一点在临床上很重要，因为认知障碍是晚期PD人群的常见特征，甚至可能随时间进展。然而，认知结局的解释受工具异质性、随访时间可变以及频繁排除更严重认知障碍患者等因素限制。
自主神经症状显示混合反应。其中胃肠道症状显示最一致的改善，反映为NMSS第6领域在大多数比较中改善。这可能部分反映了与非运动波动相关、对多巴胺能刺激有反应的胃肠道症状（如OFF期发生的腹部不适、恶心或腹胀）的改善。在此背景下，持续多巴胺能递送可能减少波动相关胃肠道症状，而非直接改善结构性或非多巴胺能胃肠道功能障碍。然而，胃肠道结局主要通过NMSS领域而非专用胃肠道量表捕获，限制了区分便秘、吞咽困难、胃轻瘫、腹部不适和其他症状的能力。
相比之下，其他自主神经领域显示更有限或不一致的应答。心血管症状、泌尿功能障碍和性功能显示适度或(variable前有不完整内容，继续分析后完成)
## 5. 结论
持续输注治疗似乎与晚期PD全局非运动负担改善相关，睡眠/疲劳和胃肠道症状的获益最为一致。LCIG的证据最强，而CSAI、LECIG和皮下左旋多巴制剂的数据仍然有限。对认知、心血管和泌尿症状、性功能以及情绪特异性结局的影响较不一致。值得注意的是，尽管PD的先进治疗主要针对运动波动和并发症，这些发现强调了系统评估和管理非运动症状的临床相关性。
