主观认知主诉与神经精神症状对老年人认知轨迹的联合影响

《Brain Sciences》：Combined Influence of Subjective Cognitive Complaints and Neuropsychiatric Symptoms on Cognitive Trajectories in Older Adults

　　

目的：主观认知主诉 (SCC) 和神经精神症状 (NPS) 都被认为是痴呆的早期标志物，但它们的联合预测价值尚不明确。本研究旨在探讨在社区居住的老年人中， SCC 和 NPS（单独或联合）是否能预测六年认知下降和十二年痴呆发病率。方法：参与者来自悉尼记忆与衰老研究 (MAS)，共 468 名基线时无痴呆、年龄 70-90 岁的个体，随访时间长达 12 年。认知下降通过每两年一次的神经心理学测试进行评估；痴呆诊断由专家共识确定。SCC 通过两个自我报告和一个知情者报告的项目来捕捉。NPS 使用知情者评定的神经精神症状量表 (NPI) 进行评估。SCC 和 NPS 分别被操作化为 0 到 3 的序数评分，评分越高分别反映 SCC 项目越多或 NPS 集群越多。参与者被分为 SCC?/NPS?、SCC+/NPS?、SCC?/NPS+、SCC+/NPS+ 四组。线性回归模型评估了这些因素与六年内各认知领域及整体认知下降的关联，Cox 比例风险模型评估了 12 年内的痴呆发病风险。结果：SCC 总分预测了痴呆风险，而 NPS 总分与痴呆风险无显著关联。在联合 SCC/NPS 组分析中，SCC+/NPS+ 参与者的痴呆风险高出 66% (HR = 1.66, p = 0.041)。在认知下降方面，与 SCC?/NPS? 组相比，SCC?/NPS+ 组在执行功能、视觉空间能力和整体认知方面表现出显著更大的下降。SCC+/NPS? 和 SCC+/NPS+ 组均未预测特定领域的下降。讨论：SCC 和 NPS 与后期结局的关联模式不同，联合 SCC/NPS 特征识别出了一个痴呆风险升高的亚组。这些发现支持对同时出现 SCC 和 NPS 的老年人进行更密切的监测，因为这种特征可能有助于改善对不良认知结局风险个体的早期识别。

本研究发表在《Brain Sciences》期刊上，旨在探讨主观认知主诉 (SCC) 和神经精神症状 (NPS) 对老年人认知轨迹和痴呆风险的联合影响。痴呆在确诊前有长达数十年的发展过程，在可测量的客观认知下降出现之前的数年里，尽管存在潜在的进展性病理改变，认知可能看起来完好无损，这为早期干预创造了一个关键但难以捕捉的时间窗口。因此，在临床前期阶段识别可靠、无创的风险标志物是痴呆研究的核心挑战之一。阿尔茨海默病 (AD) 和血管性痴呆 (VaD) 是社区队列中最常见的痴呆类型，它们都具有较长的前驱期轨迹，这凸显了在达到临床阈值之前，需要能够大规模应用的标志物。

认知障碍存在于一个严重程度连续谱上，痴呆前的阶段被称为轻度认知障碍 (MCI)。研究人员越来越关注更早的 MCI 前阶段，即存在病理改变但认知表现尚未受损的阶段。主观认知下降 (SCD) 在过去十年中已成为一个备受关注的痴呆前 MCI 阶段，它是指在标准化认知测试表现正常的情况下，持续出现自我或知情者报告的主观认知主诉。最近的研究表明，SCD 可能反映了一些个体的早期阿尔茨海默病病理，有研究报道了 SCD 与淀粉样蛋白负荷、区域 tau 蛋白沉积以及与淀粉样蛋白、tau、神经轴索损伤和胶质细胞激活相关的血浆标志物之间的关联。同时，元分析和纵向证据一致表明，SCD 与 MCI 和痴呆风险增加相关，但这种风险信号并非神经退行性变特有。在认知正常的成年人中，SCD 常与情绪、人格特质和心理困扰相关，而非客观认知表现。

NPS 是行为和心理学症状，可同时出现在一系列精神和神经疾病以及认知健康的老年人中。NPS 在痴呆个体中尤为常见，且常与更严重的认知和功能损害相关。虽然 NPS 是导致整体认知表现下降的公认因素，但其与特定认知领域的关联模式在不同研究中存在差异。这些研究间的差异可能反映了队列疾病阶段的不同以及 NPS 和认知领域测量方式的差异，这突显了需要进一步研究的领域。值得注意的是，几项大型纵向研究表明，NPS 增加了从 MCI 进展为痴呆的风险。最近，NPS 也被置于轻度行为损害 (MBI) 的框架内进行概念化，MBI 指的是晚年出现的持续行为和心理学症状，可能代表神经退行性疾病的早期表现。

据研究人员所知，仅有一项研究探讨了认知主诉和行为症状的共存是否提供了额外的预测能力来预测痴呆风险。该研究根据是否存在 SCD 和 MBI 将参与者分为四组，发现 SCD+/MBI+ 组进展为痴呆的风险最高，提示了叠加的预测效应。然而，该研究的随访期相对较短，且需要纵向数据来确定 MBI。本研究旨在扩展 Ismail 等人的工作，通过考察 SCC 和 NPS 的共存是否为认知下降和痴呆风险提供了额外的预测效用。大多数先前的研究关注中短期认知轨迹，本研究通过评估六年认知领域下降和 12 年痴呆发病率来扩展这一方向。为实现这一目标，研究人员使用简化的序数评分来分析 SCC 和 NPS，这些评分源自简短的二元 SCC 项目和 NPI 症状集群，而非应用正式的 SCD 或 MBI 诊断标准。这种方法反映了大型流行病学队列中常见的信息类型，可能有助于跨研究进行务实的风险特征识别。研究人员假设 SCC 和 NPS 评分与痴呆风险增加相关。此外，研究人员预期同时存在 SCC 和 NPS 会比单独存在任一症状预测更陡峭的认知下降和更高的痴呆风险。

**关键研究方法**：本研究数据来自悉尼记忆与衰老研究 (MAS) 队列，共纳入 468 名基线无痴呆、年龄 70-90 岁的社区老年人。SCC 通过三个二元项目（两个参与者自评，一个知情者他评）评估。NPS 使用知情者评定的神经精神症状量表 (NPI) 评估，并根据探索性因子分析将症状归类为精神病性、情感性和高活动性三个集群。参与者被分为四组。认知功能通过全面的神经心理学测试组合进行评估，涵盖六个认知领域和整体认知评分。统计分析采用分层线性回归模型分析六年认知变化，采用 Cox 比例风险模型分析 12 年痴呆发病风险，并控制了人口学和临床协变量。

**研究结果**：
**1. 队列特征**：最终样本包括 468 名参与者，平均年龄 77.97 岁，55.3% 为女性。70.1% 的参与者报告了至少一项 SCC。大多数参与者（80.3%）未报告任何 NPS 集群。在研究期间，162 名参与者（34.6%）被诊断为痴呆。

**2. 认知下降**：SCC 总分或 NPS 总分均未预测任何认知领域或整体认知的下降。在组状态分析中，仅 SCC?/NPS+ 组显示出与认知下降的显著关联。与 SCC?/NPS? 参考组相比，SCC?/NPS+ 组在视觉空间能力方面表现出显著更大的下降（该关联在多重比较校正后仍显著）。在执行功能和整体认知方面也观察到了关联，但仅在未校正的阈值下显著。SCC+/NPS? 和 SCC+/NPS+ 组与参考组在任何结局上均无显著差异。年龄和载脂蛋白 E ε4 (APOE ε4) 等位基因携带状态是大多数领域认知下降加剧的一致预测因素。

**3. 痴呆发病**：Cox 回归分析显示，每多报告一项 SCC 项目与痴呆风险增加 23% 相关；NPS 总分不是显著预测因子。在组状态模型中，仅 SCC+/NPS+ 组相对于 SCC?/NPS? 参考组显示出显著更高的痴呆风险。SCC?/NPS+ 和 SCC+/NPS? 组与参考组无显著差异。年龄、APOE ε4 携带状态和糖尿病是各模型中的显著协变量。

**4. 事后分析**：事后分析比较了纳入与排除参与者的基线特征，发现排除的参与者年龄更大、基线整体认知水平更低，且在 SCC 和 NPS 报告上存在差异，提示最终分析样本可能存在选择偏倚。

**讨论与结论**：本纵向研究探讨了 SCC、NPS 及其组合的存在是否与老年人特定认知领域下降、整体认知下降以及痴呆发病风险相关。部分符合假设，认知和临床结局出现了不同的预测模式。SCC+/NPS+ 组表现出痴呆风险升高，但与特定领域下降无显著关联。SCC?/NPS+ 组则与特定认知领域结局（包括视觉空间能力，以及在未校正阈值下的执行功能和整体认知）存在显著关联。较高的 SCC 总分与痴呆风险增加相关，但与特定领域认知变化无关；而 NPS 总分与认知下降或特定领域认知变化均无独立关联。本研究的创新之处在于扩展了 Ismail 等人的概念框架，纳入了六年和 12 年的更长随访期，并检查了特定认知领域和整体认知的下降。

SCC?/NPS+ 组在视觉空间能力方面表现出更大的下降，在未校正模型中，执行功能和整体认知也观察到关联。然而，该组规模很小，仅包含 18 名参与者，且与痴呆风险显著增加无关。因此，这些发现应谨慎解释，并被视为假设生成。虽然观察到的模式可能与将 NPS 与认知脆弱性联系起来的文献一致，但小样本量以及缺乏相应的痴呆风险阻碍了关于其代表独特神经退行性特征的强结论。与执行功能恶化的关联可能反映了额叶-皮质下环路的早期受累，这些环路通常与冷漠、脱抑制或抑郁等 NPS 有关。此外，视觉空间缺陷在 MCI 中已得到充分证实，并显示出对 MCI 检测的强大辨别力。NPS 组在 MCI 之前就表现出视觉空间能力下降，这表明这些结构和功能变化可能在疾病轨迹中更早出现。值得注意的是，仅存在 NPS 与痴呆发病风险增加无关，尽管在几个特定认知领域表现出最陡峭的下降。这种明显的分离表明，中短期特定领域认知下降和长期临床转化可能捕捉到了认知老化和疾病进展的不同方面。在没有 SCC 的情况下，NPS 升高可能识别出具有可测量认知脆弱性的个体，但不一定转化为随访期内的痴呆诊断。

与假设一致，同时存在 SCC 和 NPS 的参与者痴呆风险增加最大。这与 Ismail 等人的研究结果一致，尽管在 NPS 定义上存在重要差异。本研究中更简单的横断面分类仍与痴呆风险增加相关，这表明常规收集的临床和队列测量（如简短的 SCC 项目和 NPI）在共同考虑时可能提供有关未来风险的有意义信息。SCC 组的无效发现可能反映了主观认知主诉的异质性。在某些个体中，SCC 可能反映非神经退行性影响；在另一些个体中，SCC 可能代表疾病过程中更早的阶段。这种区别很重要，因为它表明 SCC 在与其它行为或临床指标结合解释时，可能最具预后信息价值。

研究人员还考察了 SCC 和 NPS 总分是否提供了对认知下降和痴呆风险的额外见解。SCC 总分与语言下降存在微弱关联，但未通过多重比较校正。这与将 SCC 与语言能力恶化联系起来的研究大体一致。相比之下，NPS 总分与任何特定认知领域的下降均无显著关联。这种差异可能反映了本研究中 NPS 负担的操作化方式。研究人员使用了基于集群的总结方法，而非对单个症状的频率和严重程度进行建模。虽然这种方法提供了 NPS 总体负担的实用测量，且非常适合队列数据，但可能缺乏检测症状特异性认知特征所需的特异性。

在 Cox 回归模型中，SCC 总分是痴呆发病的显著独立预测因子。每多报告一项 SCC 项目与约 23% 的更高痴呆风险相关，这表明主观主诉的累积负担具有超出主诉存在与否的预后价值。这与 SCD-plus 框架一致，该框架提出主观认知下降的某些特征比非特异性主诉更能预测未来的临床进展。相比之下，本模型中 NPS 总分与痴呆风险无显著关联。这可能反映了本研究中 NPS 的操作化方式。NPS 总分捕捉了基线时认可的症状集群数量，但未考虑症状类型、频率、严重程度或持续性。此外，NPS 总分在队列中变异性有限，大多数参与者未报告任何 NPS 集群，因此可能无法充分测试 NPS 负担与认知或痴呆结局之间的剂量-反应关系。

本研究的优势包括使用了一个大型、特征明确的社区队列，减少了临床转诊偏倚的可能性；认知评估全面；包含了自我和知情者报告测量；以及长达 12 年的随访期。局限性包括样本的代表性有限（主要来自悉尼两个选区，以白人、教育程度较高、社会经济条件较好的社区老年人为主）；存在损耗和选择偏倚（最终分析样本不到原始 MAS 队列的一半，且排除的参与者基线特征不同）；认知下降的操作化可能受测量误差影响；SCC 和 NPS 均为基线横断面评估，未捕捉症状的动态变化或持续性；SCC 和 NPS 的简化操作化既是优势也是局限；未直接评估预测性能指标（如区分度、敏感性、特异性）；以及部分效应量较小，其临床意义尚不确定。

**研究结论**：这些研究结果表明，SCC 和 NPS 为老年人的认知和临床轨迹提供了互补但不同的信息。SCC 负担与痴呆风险增加相关，而在没有 SCC 的情况下，NPS 与更大的视觉空间下降相关（尽管鉴于亚组规模小，后一发现应谨慎解释）。SCC 和 NPS 的共存识别出了一个痴呆风险升高的组别，这支持在临床前痴呆研究中进一步调查多维风险特征。然而，预测性能指标尚未评估，在推荐这些测量用于临床筛查或决策之前，需要进行前瞻性验证研究。