《Research》：Predicting 1-Year Renal Outcomes in Patients with Diabetic Kidney Disease in CKD Stages 3 to 4: A Multimodal Machine Learning Approach Fusing Clinical Composites and Pathology Images
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处于慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease， CKD）3至4期的糖尿病肾脏病（Diabetic Kidney Disease， DKD）患者在1年内发生肾功能快速下降的风险很高。然而，由于该疾病的多因素复杂性，目前缺乏针对这一特定人群的、能整
处于慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease， CKD）3至4期的糖尿病肾脏病（Diabetic Kidney Disease， DKD）患者在1年内发生肾功能快速下降的风险很高。然而，由于该疾病的多因素复杂性，目前缺乏针对这一特定人群的、能整合多维临床和病理信息的有效预后工具。研究人员开展了一项回顾性队列研究，纳入了来自中日友好医院和河北大学附属医院的322名经肾活检证实的DKD（CKD 3-4期）患者。利用其临床数据和2576张肾活检病理图像，开发并验证了一个多模态模型。应用机器学习技术整合临床复合指标和肾活检图像，开发了一种预后预测工具。确定了四个关键临床预测因子：估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate， eGFR）、24小时尿蛋白（24-h urinary protein， 24 h-UP）、全身免疫炎症指数（systemic immune inflammation index， SII）和估算的脉搏波传导速度（estimated pulse wave velocity， ePWV）。在用于开发预测模型的6种机器学习算法中，随机森林（random forest）算法在测试集中取得了最佳性能，其预测1年复合肾脏终点的受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve， ROC-AUC）为0.889，精确率-召回率曲线下面积（precision–recall AUC， PR-AUC）为0.921。病理特征的整合使模型性能显著提升（ROC-AUC：0.923 对比 0.898）。外部验证表明，将病理信息纳入模型后，ROC-AUC从仅使用临床复合指标作为预测因子时的0.885提高到了0.930。本研究中，基于机器学习的肾小球新月体样改变和肾间质纤维化的自动化图像分析与既定的临床复合指标相结合，构建了一个用于准确预测CKD 3-4期DKD患者短期肾脏预后的模型，并为改善风险分层提供了一个潜在工具。
糖尿病肾脏病（Diabetic Kidney Disease， DKD）已成为慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease， CKD）和终末期肾脏病（end-stage kidney disease， ESKD）的主要原因。值得注意的是，当疾病进展至CKD 3-4期时，肾功能恶化显著加速，相当一部分患者会在1年内进展至需要肾脏替代治疗的ESKD。在此关键阶段早期识别高危个体并及时干预至关重要。然而，由于双重局限性，对该人群进行准确的短期预后预测仍然具有挑战性：现有模型主要依赖单维度的临床参数，无法捕捉疾病的多因素复杂性；而肾活检通常需要腹腔镜辅助的专门技术，风险较高且存在实际限制，这限制了病理数据的可用性和临床效用。这些因素共同阻碍了有效预后工具的开发，导致针对这一脆弱人群的风险分层存在关键缺口。
近年来，机器学习在疾病预测中展现出重要潜力，能够捕捉多维临床变量之间复杂的非线性关系，从而提供更优的风险分层。特别是，多模态机器学习方法通过整合临床指标、影像学和病理数据等不同数据源，增强了模型的稳健性和预测准确性。深度学习技术，尤其是卷积神经网络（Convolutional Neural Networks， CNNs），在处理高维数据和实现肾活检病理图像自动化分析方面取得了显著进展，从而为整合临床参数与病理信息提供了可行的技术路径。
尽管机器学习取得了进展，但当前的DKD预测模型仍存在局限性。大多数模型主要依赖单一的生化参数，侧重于诊断而非预后预测，从而限制了其临床转化价值。此外，尽管肾活检衍生的病理特征（如Kimmelstiel–Wilson结节、肾小管萎缩和间质纤维化）具有重要的预后相关性，但由于操作上的挑战，将其系统性地整合到预测模型中仍然不足。值得注意的是，新兴的复合指标为风险评估提供了新视角：反映胰岛素抵抗的甘油三酯-葡萄糖指数（triglyceride–glucose index， TyG）、识别脂质代谢紊乱的血浆致动脉粥样硬化指数（atherogenic index of plasma， AIP）、代表炎症状态的全身免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index， SII）以及评估血管硬化的估算脉搏波传导速度（estimated pulse wave velocity， ePWV）。这些多维参数通过不同的病理生理机制共同描绘了DKD的进展轨迹，并已被独立证实与肾脏结局相关。
本研究旨在开发一个多模态机器学习框架，将基于CNN的病理特征提取与多维临床指标（包括新兴的复合生物标志物）相结合，为CKD 3-4期DKD患者建立一个预后预测系统。这一开创性方法系统地将自动化病理图像分析与临床复合指标相结合，以克服现有的预测局限性，并增强对这一高危人群的风险分层。
为开展本研究，研究人员采用了几个关键技术方法。研究是一项回顾性队列研究，纳入了来自中日友好医院和河北大学附属医院、经肾活检证实的DKD（CKD 3-4期）患者。数据收集包括基线临床资料和肾活检病理图像。机器学习模型开发涉及特征选择（使用单变量分析和LASSO回归）、多模型比较（包括逻辑回归、随机森林、XGBoost、LightGBM、朴素贝叶斯和多层感知机）以及多模态模型构建。图像分析使用ResNet18作为特征编码器，从病理图像中自动提取肾小球新月体样改变和肾间质纤维化的特征。最终构建了三种不同的随机森林模型进行比较：仅使用临床指标的临床模型、整合了基于图像模型输出的病理分类概率的分层模型，以及融合了图像原始概率特征的融合模型。模型性能通过内部验证、外部验证（使用河北大学附属医院的独立队列）以及稳定性评估（包括重复随机分割、交叉验证和Bootstrap分析）进行综合评估。
**基线特征**：本研究共纳入185例患者，平均年龄53.15±9.59岁，其中133例（71.9%）为男性。根据1年后是否达到复合肾脏终点将患者分为两组。两组间在ePWV、SII、eGFR、24 h-UP、新月体样改变、间质纤维化比例和系膜细胞增生程度方面存在显著差异（P < 0.05）。而在年龄、性别、体重指数（body mass index， BMI）、AIP、TyG或其他病理特征方面未发现显著差异（P > 0.05）。
**特征选择**：通过单变量逻辑回归分析，共有10个变量与结局显著相关（P ≤ 0.05）。在调整eGFR后，毛细血管袢病变和肾小管萎缩不再与结局显著相关而被排除。最终，K-W结节、新月体样改变、间质纤维化程度、系膜增生、SII、ePWV、24 h-UP和eGFR这8个变量被选中用于进一步筛选。LASSO逻辑回归模型最终保留了6个变量：新月体样改变、24 h-UP、间质纤维化、eGFR、SII和ePWV。
**多模型比较**：利用选定的特征，使用6种不同的机器学习算法构建了预测模型。在所有评估的模型中，随机森林模型在测试集中表现出最佳的判别能力，ROC-AUC为0.967，PR-AUC为0.967。其在训练集中的性能（ROC-AUC = 0.889， PR-AUC = 0.921）保持可比，表明预测性能强大且稳定。因此，选择RF算法来建立最终的预测模型。
**模型开发与验证**：所有三种模型（临床模型、分层模型和融合模型）在训练集和内部验证集中均表现出强大的判别性能。分层模型获得了最高的AUC值（训练集AUC = 1.000；验证集AUC = 0.923），代表了最佳的整体性能，其次是融合模型，而临床模型的预测能力较低。这些结果表明，病理图像信息在预测CKD 3-4期DKD患者的1年肾脏结局方面提供了显著的补充价值。分层模型优于融合模型，表明用于确定病理病变分级的多重投票策略比平均图像特征计算出的概率更有效。从PR曲线来看，分层模型在训练集和内部验证集中 consistently 优于融合模型和临床模型（PR-AUC：0.922 对比 0.910 对比 0.907），表明在数据不平衡条件下，病理图像信息为识别阳性病例提供了更大的附加价值。该多模态模型整合了图像和实验室指标。其图像组件在2576张肾活检图像上训练，提取病理特征。使用热图技术可视化模型的注意力区域，显示其关注区域 consistently 与已知的病理病变区域一致，从而验证了其可解释性和临床相关性。
**SHAP分析**：SHAP分析显示，在分层模型中，病理预测和临床复合指标都对预测有贡献。按平均绝对SHAP值降序排列，特征重要性依次为：eGFR、新月体样改变、24 h-UP、ePWV、间质纤维化和SII。蜂群图进一步说明了特征值与预测结果之间的方向性关系：较低的eGFR与终点事件风险较高相关，而较高的新月体样改变、24 h-UP、ePWV、间质纤维化和SII值与事件风险增加相关。个体解释图显示，主导因素因患者而异，表明模型根据个体情况动态权衡病理信息和临床状态，反映了临床实践中观察到的固有异质性。
**外部验证**：在外部验证中，分层模型显著优于融合模型（AUC = 0.930 对比 0.908），两者均优于临床模型（AUC = 0.885），表明病理图像特征贡献了一定的判别价值。在内部和外部验证中，分层模型的AUC值分别为0.923和0.930，没有显著下降，甚至在外部验证中略有提高，表明模型具有出色的泛化能力和稳健性，没有过拟合。从PR曲线来看，观察到一致的性能层次：分层模型在预测效用上优于融合模型和临床模型，PR-AUC值分别为0.919、0.880和0.820。分层模型在外部验证中保持了优异的判别性能。对三种模型在内部和外部验证集上的准确率、精确率、召回率和F1分数的比较分析显示，分层模型在内部验证中表现出均衡的性能，在外部验证中其召回率表现尤为突出，表明其在有效最小化漏诊方面的临床效用，凸显了其实际应用的潜力。
**分层模型的稳定性评估**：随机分割法得出的AUC为0.917 ± 0.026，而交叉验证得出的AUC为0.923 ± 0.032。Bootstrap分析显示，分层模型在内部验证中的AUC为0.932（95% CI [0.845 至 0.994]），在外部验证中为0.931（95% CI [0.884 至 0.968]）。K折交叉验证得到的箱线图显示出比随机分割验证更窄的四分位距，表明通过重复数据划分获得的性能估计更为稳健，不易受单次分割变异性的影响。两种方法下的中位AUC值保持紧密一致，未观察到突然下降，这有力地证明了模型的性能是可靠的，并非归因于对特定数据分区的过拟合。因此，稳定性评估箱线图和Bootstrap 95%置信区间图均证实，分层模型能够以稳定且可重复的结果获得 consistently 较高的AUC。
**讨论**：目前，国际上公认的、经过强验证的糖尿病并发症健康结局预测模型主要包括RECODe和UKPDS-OM2，它们通常涵盖心血管、脑血管和肾脏等主要终点。在此基础上，Quan等人开发了针对亚洲人群的CHIME模型。然而，这些模型普遍存在覆盖范围过广、对晚期DKD患者缺乏特异性的问题。大多数现有模型侧重于筛查早期DKD风险或覆盖整个CKD谱系，缺乏专门针对CKD 3-4期患者的精细化分层。因此，对于已进展至CKD 3-4期、面临肾功能快速下降风险的DKD患者，仍然缺乏有效的预后预测工具。Zou等人开发了一个针对2型糖尿病相关DKD进展至ESKD的风险预测模型，纳入了5个关键预测因子。本研究同样发现RF算法在预测肾功能进展方面表现优异：仅使用临床指标时，AUC为0.898；纳入肾活检病理特征后，AUC显著提高至0.923，并且在外部验证中达到0.930。本研究首次采用了整合病理特征的多模态预测模型策略。值得注意的是，本研究并非主张对所有CKD 3-4期DKD患者进行常规肾活检，而是关注那些已经因临床指征获得了肾脏病理数据的特定人群。随着经皮肾活检技术日益成熟和微创化，CKD 3-4期患者现在可以通过常规微创方法安全地进行活检，从而增强了我们模型在真实世界实践中实施的可行性。目前，这些患者的病理发现主要用于病因诊断，而其预后潜力在很大程度上尚未被开发。本研究选择1年预测终点是基于以下考虑：首先，我们专门关注在1年内经历复合肾脏终点的CKD 3-4期患者，旨在识别快速进展的高风险个体。其次，病理影像特征（如新月体形成和间质纤维化）与短期肾功能下降的相关性更强，使其更适合作为短期预后生物标志物。
从临床指标的角度看，模型中纳入的变量揭示了DKD快速进展背后的潜在驱动机制。eGFR和24 h-UP定量都是改善全球肾脏病预后组织指南推荐的评估DKD进展的关键指标。本研究中，eGFR表现出比尿蛋白更高的预测价值，这与疾病不同阶段的病理生理演变一致：蛋白尿主要作为早期CKD的关键预测因子，而在CKD 3-4期，eGFR的动态变化更全面地反映了肾功能状态和并发症风险，从而为中期至晚期患者的风险分层和治疗决策提供了更大的指导。SII整合了血小板、中性粒细胞和淋巴细胞计数，综合反映了机体的炎症和免疫状态。在DKD背景下，升高的SII不仅具有诊断价值，而且与疾病发病率、严重程度以及全因死亡和心血管死亡风险密切相关。另一方面，高血糖诱导的内皮损伤和微血管重塑促进了动脉僵硬度，进一步损害了肾脏自我调节能力，加速了肾功能下降。ePWV是一种广泛认可的动脉僵硬度指标，基于年龄和血压计算得出，与代谢性疾病和心血管事件密切相关。研究表明其与DKD患病率独立相关，并且在CKD人群中高于健康对照组，凸显了其作为肾脏结局预测因子的重要潜力。
此外，肾脏病理特征在预后评估中具有不可替代的价值。肾间质纤维化和肾小球新月体样改变已被确定为DKD进展的关键组织学预测因子。Stefan等人报告，间质纤维化和肾小管萎缩评分每增加1级，ESKD或肾脏替代治疗的风险显著升高。Hu等人进一步证明，将间质纤维化和肾小管萎缩纳入预测模型提高了对ESKD的预测性能。自Elfenbein和Reyes首次描述DKD中的新月体病变以来，Mottl等人随后将其确定为伴有新月体的DKD患者发生ESKD的独立预测因子。随后的研究，包括Sun等人和Bae等人最近的韩国多中心研究， consistently 验证了新月体病变是DKD进展的独立危险因素。
本研究存在局限性。首先，尽管其回顾性设计以及因数据缺失和失访可能导致的偏倚是固有的问题，但我们通过延长纳入时间和增加样本量部分解决了这些问题，从而提高了数据的完整性和队列的代表性，以满足模型开发的基本要求。未来的研究应侧重于使用多中心或大规模前瞻性队列进行外部验证，以评估其普遍性和稳健性。其次，为确保SII能可靠地反映DKD的微炎症状态，我们排除了存在活动性感染、自身免疫性疾病、肿瘤或血液系统疾病的患者。因此，我们的模型不适用于这些被排除的人群，这是本研究的另一个局限性。此外，纳入多组学生物标志物等新型预测因子以及更先进的建模技术，可能会进一步提高模型性能并推进个性化预后评估。
**结论**：本研究中，基于机器学习的肾小球新月体样改变和肾间质纤维化的自动化图像分析与既定的临床复合指标相结合，构建了一个用于准确预测CKD 3-4期DKD患者短期肾脏预后的模型，并为改善风险分层提供了一个潜在工具。
