《Behavioural Brain Research》：Plasma nectin-4 levels are associated with changes in executive function in patients with methamphetamine use disorder undergoing treatment
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李佳寧|劉玉莉|魏世瑜|蔡宗宇|曾懷樺|陳高欽|陳伯熙|楊恩光|盧如邦|王祖雲臺灣台南市國立成功大學醫學院國立成功大學醫院精神科摘要背景執行功能障礙可能影響甲基安非他命使用障礙的治療效果。找出哪些患者在治療後執行功能有明顯改善十分重要。與成癮嚴重程度相關的細胞黏附分子nectin
李佳寧|劉玉莉|魏世瑜|蔡宗宇|曾懷樺|陳高欽|陳伯熙|楊恩光|盧如邦|王祖雲
臺灣台南市國立成功大學醫學院國立成功大學醫院精神科
摘要
背景
執行功能障礙可能影響甲基安非他命使用障礙的治療效果。找出哪些患者在治療後執行功能有明顯改善十分重要。與成癮嚴重程度相關的細胞黏附分子nectin-4，可能與甲基安非他命使用障礙患者的執行功能有關。本研究旨在比較甲基安非他命使用障礙患者與健康對照组的血浆nectin-4水平及執行功能，並探討nectin-4水平是否與治療期間的認知表現有關。
方法
本研究招募了甲基安非他命使用障礙患者和健康對照組受試者，並檢測其血浆nectin-4水平及執行功能。對甲基安非他命使用障礙患者進行了一年的追蹤，治療一年後再次進行威斯康星卡片分類測驗。分析採用多元線性迴歸和一般化估計方程進行。
結果
共招募126名甲基安非他命使用障礙患者和106名健康對照組受試者。甲基安非他命使用障礙患者的血浆nectin-4水平明顯更高（P<0.001）。nectin-4水平升高與基線時的威斯康星卡片分類測驗表現更差相關。一般化估計方程分析顯示，對於甲基安非他命使用障礙患者而言，基線時nectin-4水平越高，治療一年後的總錯誤數、固執性錯誤數越多，完成的類別越少，概念得分越低（P值分別為0.005、0.001、0.01、0.004）。
結論
甲基安非他命使用障礙患者中升高的nectin-4水平與較差的執行功能及治療後較差的認知表現相關。需要更大規模的研究來驗證nectin-4水平與執行功能之間的關聯，並探究其背後的機制。
引言
2022年，估計有3000萬人使用過甲基安非他命或安非他明[1]，其使用率仍在上升。甲基安非他命的使用會造成嚴重危害，並與多種身體和心理疾病相關，包括心血管疾病、腦血管疾病、精神病性障礙，甚至死亡[2]。它還會導致多個認知領域的功能下降，如學習能力、執行功能、記憶力、信息處理速度以及運動和語言技能[3]。在這些認知缺陷中，執行功能障礙對甲基安非他命使用者而言尤其重要，因為治療期間執行功能越差，渴求感就越強，治療效果也越差[4][5]。雖然戒除甲基安非他命或經過甲基安非他命使用障礙治療後，執行功能可能有所改善[6][7]，但預測不同患者治療期間執行功能的改善情況仍很困難。因此，找到與執行功能改善相關的潛在替代指標至關重要。
細胞黏附分子是一類膜結合的細胞表面蛋白質，它能促進細胞之間以及細胞與細胞外基質的黏附，從而維持組織結構並調節細胞功能[8]。這些分子對神經系統中的神經連接和認知過程至關重要[9]，它們能引導神經元在發育過程中的遷移、建立突觸連接，並維持神經回路的穩定性[10]。在眾多細胞黏附分子中，nectin家族因其在突觸黏附中的獨特作用而格外突出[10][11]。研究顯示，nectin分子參與突觸形成的調控，而nectin介導的黏附功能失調會影響突觸形成，可能誘發神經精神疾病[11]。全基因組關聯研究也表明，細胞黏附分子基因可能与成癮易感性有關[12][13]。我們之前針對阿片類物質使用障礙患者的研究發現，NECTIN4基因的某些遺傳變異（rs11265549、rs3820097和rs4656978）與美沙酮治療的結果有關，包括美沙酮的劑量及不良反應[14]。與對照組相比，阿片類物質使用障礙患者的血浆nectin-4水平更高[14]。氯胺酮依賴症患者的水漿nectin-4水平也較高，且該水平升高與更嚴重的泌尿系統症狀相關[15]。綜合這些研究結果，可見nectin-4可能在成癮的發展中起作用，也可作為預測物質使用障礙治療效果的生物標記物。
細胞黏附分子的改變，包括nectin分子，可能與多種神經精神疾病的認知缺陷有關[10]。異常的nectin分子會破壞大腦內皮細胞之間的連接，且與阿爾茨海默病相關[16]。此外，nectin分子還能影響海馬體中 dentate顆粒細胞的結構可塑性以及長期記憶[17]。小鼠的壓力誘發性記憶缺陷和突觸損失也與nectin分子的表達有關[18][19][20]。因此，我們推測nectin-4的表達可能與物質使用障礙患者的認知功能有關。
在本研究中，我們旨在探討甲基安非他命使用障礙患者與健康對照組的血漿nectin-4水平是否存在差異，同時也研究nectin-4水平與執行功能之間的關聯，以及治療後執行功能變化與nectin-4水平之間的關係。
章節節選
受試者
本研究方案已獲國立成功大學醫院人體試驗倫理委員會批准。本研究是按照1975年制定、2000年修訂的《赫爾辛基宣言》的倫理標準進行的。每位受試者在簽署知情同意書之前，都會詳細了解研究流程。甲基安非他命使用障礙患者來自該院的成癮診所，每位患者都先接受了初步訪談，
結果
共有126名甲基安非他命使用障礙患者和106名健康對照組受試者。與健康對照組相比，甲基安非他命使用障礙患者的教育年限更短，男性比例更高（P<0.001，見表1）。超過80%的甲基安非他命使用障礙患者病情屬中重度，平均甲基安非他命使用年限為7.4年（標準差為8.5；見表1）。即使是在純男性受試者中，甲基安非他命使用障礙患者的水漿nectin-4水平也明顯高於健康對照組（P<0.001；見表1）。在控制了年齡和性別因素後，
討論
本研究表明，甲基安非他命使用障礙患者的水漿nectin-4水平明顯更高。無論是患者還是健康對照組，nectin-4水平升高都与執行功能更差相關。最值得注意的是，治療一年後，甲基安非他命使用障礙患者基線時的nectin-4水平與其執行功能改善幅度呈負相關。
這些結果與我們之前的研究一致，該研究提示nectin-4水平升高可能在多種疾病中普遍存在
結論
我們發現甲基安非他命使用障礙患者的水漿nectin-4水平明顯更高。該水平升高既與患者自身的執行功能更差相關，也與健康對照組的執行功能狀況相關。特別是，甲基安非他命使用障礙患者基線時nectin-4水平越高，治療一年後執行功能的改善幅度就越小。需要更多研究來驗證我們的發現，並探明二者之間關聯的潜在生物機制
資助來源的作用
本研究得到了國立成功大學醫學院/國家衛生研究院聯合研究計劃（NHRI-NCKUMC-113-04，資助對象為TYW和YL Liu）以及臺灣衛生部門的綜合毒品成癮治療中心的資助。
CRediT作者貢獻說明
楊恩光：研究實施。陳伯熙：研究實施。王祖雲：初稿撰寫、項目管理、研究實施、資金申請、概念構建。盧如邦：文稿審閱與修改。李佳寧：初稿撰寫、概念構建。魏世瑜：項目管理、研究實施。劉玉莉：監督、項目管理、研究實施、資金申請、概念構建。蔡宗宇：研究實施。陳高欽：研究實施。
致謝
作者感謝洪玉婷小姐在文稿準備方面的協助，以及郭祥薇女士在血漿nectin-4檢測工作中的幫助。
參與者
YLL和TYW設計了研究並制定了研究方案。YLL負責監督實驗工作，TYW則負責數據分析。TYW、SYW、TYT、HHT、PSC和YKY負責招募受試者。CNL和TYW共同撰寫了文稿的初稿。YLL和RBL負責文獻回顧並參與討論部分。所有作者均
