Cell：科学家们终于发现了阿尔茨海默病是如何在大脑中传播的

一种常见的脑蛋白可能会让阿尔茨海默病以一种意想不到的方式传播，将有毒的Tau蛋白从受损的神经元携带到健康的神经元中。研究人员相信，通过在这些有害蛋白质到达新细胞之前阻断它们，有一天可能会减缓这种疾病的无情发展。

　　

阿尔茨海默病的特征是一种叫做Tau的有毒蛋白质的积累，这种蛋白质会损害并最终杀死脑细胞。随着这种有害蛋白质进入大脑的新区域，这种疾病就会恶化，导致记忆力丧失和认知能力下降。

现在，研究人员在这一过程中发现了一个意想不到的参与者。在一项对老鼠的研究中，他们发现一种叫做Arc的大脑蛋白质，通常帮助神经元交流，似乎也帮助有毒的Tau从患病的脑细胞扩散到健康的脑细胞。

这一发现指出了一种可能减缓阿尔茨海默病的新策略。未来的治疗方法可能会首先阻止它到达健康的脑细胞，而不是试图完全消除Tau蛋白。

犹他健康大学神经生物学教授、该研究的资深作者杰森·谢泼德博士说：“我很兴奋，我们已经确定了一种可能阻止阿尔茨海默病发展的新方法。”

研究结果发表在《细胞》杂志上。

Arc如何帮助有毒Tau移动

为了研究阿尔茨海默氏症是如何传播的，研究人员比较了有和没有Arc蛋白的小鼠模型。他们的实验表明，Arc对于在神经元之间移动有毒的Tau蛋白至关重要。

在正常情况下，Arc在大脑功能中起着重要作用。这种蛋白质将自己包裹在被称为细胞外囊泡（EVs）的微小膜结合囊中，这些囊泡从一个神经元传递到另一个神经元，携带重要的细胞信号。

研究人员发现，有毒的Tau蛋白可以利用这种自然的通信系统。通过将自身附着在这些微小囊泡中的Arc上，Tau蛋白能够从一个不健康的神经元转移到一个健康的神经元，在那里它可以继续传播疾病。

Tau蛋白使健康的脑细胞有毒

每个神经元都含有Tau蛋白，但在阿尔茨海默病中，这种蛋白开始聚集成大而粘的缠结，在最终杀死神经元之前干扰细胞的内部运输系统。

Mitali Tyagi博士是圣路易斯华盛顿大学的博士后研究助理，也是这项研究的第一作者，他在U of U Health的Shepherd实验室做神经科学研究生时进行了这项研究，他把这些缠结比作“胶水怪物”。

“它们粘合在一起，阻断了神经元内部的运输，”Tyagi解释道。但它们可以分解成更小的胶怪物，称为Tau种子，然后可以转移到新的神经元上。一旦这个Tau种子接触到健康的Tau，它就能腐化它。所以，在一个健康的神经元中，病理过程又重新开始了。

在阿尔茨海默氏症小鼠模型中，研究小组在脑组织中发现了含有Arc和“粘性”Tau的细胞外囊泡。这些囊泡能够进入健康细胞并触发新的Tau缠结的形成。

当Arc被移除后，这幅画发生了巨大的变化。缺乏Tau蛋白的小鼠的细胞外囊泡中含有很少的Tau蛋白，这种疾病不再能有效地扩散到邻近的脑细胞。

Tyagi说：“当我们去除Arc时，我们看到Tau的转移被严重、严重地减少了。”它几乎消失了。

电弧既有有害的作用，也有有益的作用

虽然阻断Arc听起来像是一种显而易见的治疗策略，但研究人员发现，这种蛋白质在疾病的早期阶段也发挥着重要的保护作用。

通过帮助神经元排出过量的有毒Tau蛋白，Arc似乎可以让受损细胞存活更长时间。在没有Arc的小鼠中，有毒的Tau蛋白仍然被困在神经元中，导致那些已经生病的细胞更快地死亡。

当Arc缺失时，Tau被困在神经元内并积累到有毒水平。当Arc存在时，Tau可以在细胞外囊泡中释放。Tyagi说，虽然这有助于减少原始神经元内Tau的积累，但释放出来的Tau可以被邻近的健康神经元吸收，从而促进病理的传播。

这些发现表明，最有效的治疗方法可能不是阻止患病细胞释放Tau蛋白。相反，阻止这些有毒的细胞外囊泡进入健康的神经元可能会更好。

阿尔茨海默病治疗的潜在新靶点

研究人员还在人类脑组织中发现了含有Arc和Tau的细胞外囊泡，这表明同样的机制可能存在于人类中。然而，他们强调，在任何潜在的治疗方法应用于患者之前，还需要进行更多的研究。

“我们所做的大部分工作都是在老鼠身上进行的，而不是在人类身上。”“我们有一些线索表明，在这些小鼠身上发生的事情也可能发生在人类身上，但我们还不知道。”我们还远远不能说我们正在开发一种治疗任何疾病的方法。但它可以为实现这一目标开辟新的途径。

一种有希望的可能性是，在含有Tau蛋白的细胞外囊泡离开病变神经元后，在它们到达健康神经元之前，拦截它们。虽然这种方法不能逆转现有的脑损伤，但它有可能减缓或防止阿尔茨海默病的进一步传播。

“如果我们能够针对这些特定的ev，那将是一种非常有用的治疗策略。”“对于患有早发性阿尔茨海默氏症或痴呆症的人来说，如果我们能够阻止传播，那么我们就可以防止进一步的损害和认知能力下降。”