张哲课题组揭示SMVT蛋白识别及转运多种维生素的分子机制

　　

2026年6月27日，我院天然药物及仿生药物全国重点实验室张哲研究员团队在Nature Communications杂志发表题为“Structural basis for multivitamin recognition and transport by human SMVT”的研究论文。该研究成功解析了SMVT在多种功能状态下的冷冻电镜结构，不仅深化了对SMVT底物识别与转运分子机制的理解，也为靶向SMVT高表达肿瘤的抑制剂与药物开发奠定了关键的理论依据。

生物素、泛酸和硫辛酸是三种不可或缺的水溶性维生素，作为重要的辅酶参与多种细胞代谢过程。人体对这些维生素的摄取主要依赖钠依赖性多维生素转运蛋白SMVT（SLC5A6）。研究表明，条件性敲除Slc5a6的小鼠出现多系统异常，表现为生长迟缓、骨密度与骨长度降低、生物素水平下降等，多数在数月内死亡，这充分证实了SMVT在维持机体维生素稳态和整体生理功能中不可替代的作用。在人类疾病中，SMVT功能缺陷与常染色体隐性遗传病—钠依赖性多维生素转运体缺乏症（SMVTD）密切相关，其临床表现包括胃肠道出血、脑萎缩及全面性发育迟缓等复杂综合征。此外，SMVT在乳腺癌、肺腺癌、膀胱癌等多种恶性肿瘤中呈高表达，通过增强维生素摄取支持肿瘤细胞的代谢重编程、增殖和存活。这些重要的病理关联使SMVT成为一个极具潜力的药物靶点。

研究者成功解析了SMVT与生物素、泛酸、硫辛酸三种底物结合的闭合态（Occluded state），以及无底物时的向外开放态（Outward-open state）和向内开放态（Inward-open state）的冷冻电镜结构。基于所解析的结构，研究团队构建了SMVT的“交替访问”转运循环模型，并结合放射性同位素转运实验与分子动力学模拟，阐明了SMVT识别多种底物的分子机制（图1）。深入的结构分析还揭示了SLC5家族多个成员特异性识别各自底物的潜在结构基础。

这些成果为深入理解SMVT的生理功能与病理机制提供了重要基础，并为相关靶向药物的研发提供了关键理论支撑。

图1. SMVT蛋白的底物转运模型

北京大学药学院分子与细胞药理学系、天然药物及仿生药物全国重点实验室、北京大学-云南白药国际医学研究中心、北大-清华生命科学联合中心张哲研究员，与中国医学科学院肿瘤医院泌尿外科副主任医师王明帅为本文共同通讯作者。北京大学前沿交叉学科研究院2020级博士生甄秋欣为本文第一作者。北京大学生命科学学院同位素平台黄士堂博士为本文做出重要贡献，定量生物学中心陈楠浩博士在分子动力学模拟方面提供了重要帮助。

本研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、北京市自然科学基金、生命科学联合中心等项目的资助，并依托北京大学冷冻电镜平台和北京大学生命科学学院公共仪器中心凤凰工程蛋白质平台的技术支持。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-74948-3

通讯作者简介：

张哲，北京大学药学院Tenure-track副教授，博士生导师，天然药物及仿生药物全国重点实验室PI。课题组长期致力于神经系统疾病及肿瘤相关的膜转运蛋白与受体蛋白的结构与药理机制研究。研究方向聚焦于溶质转运蛋白（SLC）介导的跨膜物质转运，以及膜受体介导的生长与发育信号转导，旨在从分子层面揭示其生理功能与病理机制，并针对关键靶点开展小分子药物筛选与设计，推动神经退行性疾病及癌症等领域的创新药物研发。在Nature、Cell、Science、Nature Structural & Molecular Biology、Nature Communications、Cell Research等期刊以通讯作者或第一作者身份发表论文20余篇。

天然药物及仿生药物全国重点实验室