早发结肠腺癌的首发表现：抗Hu相关副肿瘤性脊髓神经病

《Academic Medicine》：Anti-Hu–Associated Paraneoplastic Myeloneuropathy as the Initial Presentation of Early-Onset Colon Adenocarcinoma

　　

摘要

抗Hu副肿瘤性神经综合征多与小细胞肺癌相关，而在结直肠恶性肿瘤中较为罕见。一名43岁男性因进行性感觉神经病变和体重下降就诊。检查显示血清抗Hu抗体阳性，脑脊液蛋白显著升高，影像学检查发现升结肠有肿块。右侧半结肠切除术确诊为III A期（pT3N1aM0）中分化腺癌，肿瘤具有错配修复缺陷（MLH1和PMS2基因缺失）以及B-Raf原癌基因、丝氨酸/苏氨酸激酶野生型特征。尽管有明显的家族史，该患者并未进行推荐的早期结直肠筛查。术后循环肿瘤DNA检测为阴性，患者被纳入主动监测方案；然而神经症状依然存在，且免疫调节疗法的使用受到限制。此病例凸显了抗Hu相关髓鞘神经病变与早发结肠癌之间的罕见关联，同时也强调了在原因不明的感觉神经元病变中进行恶性肿瘤评估的重要性。

引言

副肿瘤性神经综合征是由潜在恶性肿瘤引发的免疫介导性疾病，发生在不到1%的癌症患者中。¹抗Hu抗体（也称为抗神经元核抗体1型）是副肿瘤性疾病的特异性极高标志物，在疑似副肿瘤性神经综合征的患者中，其对癌症诊断的特异性达99%，敏感性为82%。²抗Hu副肿瘤性神经综合征中，小细胞肺癌占比超过90%，其他恶性肿瘤则占少数。^2,3抗Hu综合征的经典表现为亚急性感觉神经元病变，其特征是细胞毒性T淋巴细胞破坏背根神经节中的感觉神经元。^2,4不过，抗Hu抗体还可能与多种神经系统表现相关，包括边缘系脑炎、小脑变性、脊髓病以及自主神经功能障碍。^3,5副肿瘤性髓鞘神经病变以脊髓和周围神经系统同时受累为特征，属于一种独特的表型，可能有助于早期发现癌症。⁶已有报道指出抗Hu抗体与乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胃癌相关，但与结肠癌的关联极为罕见——在162例抗Hu抗体阳性的患者中，仅有1例同时患有结肠癌，没有病例以结肠癌为原发肿瘤。^4,5,7我们报告了一例病例，该患者尽管有明显的家族史，却未进行适当的结直肠癌筛查，其首发症状即为抗Hu副肿瘤性髓鞘神经病变，进而被发现患有结肠癌。

病例报告

一名43岁男性，其母亲患有结直肠癌（诊断时年龄为48岁），他因双手指尖和脚趾出现进行性、对称性的烧灼感神经病变已2个月就诊。他还提到躯干中部有“带状”紧缩感，大腿也有紧绷感，同时近期出现腹胀症状，体重无故下降了12磅。

神经学检查显示四肢远端存在感觉障碍，但运动功能正常（改良Rankin评分在1–2分之间）。生命体征稳定。神经传导研究显示为纯感觉神经元病变，脊柱磁共振成像显示腰丛和马尾的鞘内神经根有弥漫性轻度强化，符合髓鞘神经病变的特征。

实验室检查结果显示炎症指标升高，存在缺铁性贫血（血红蛋白11.8克/分升，铁蛋白23纳克/毫升）。癌胚抗原（0.5纳克/毫升）和甲胎蛋白（低于1.8纳克/毫升）均在正常范围内。针对感觉神经元病变的其他可能病因进行的全面检查均未发现异常，包括维生素B12、甲基丙二酸、叶酸、铜、硫胺素以及血红蛋白A1c水平均正常；快速血浆反应素试验呈阴性；莱姆病、HIV及结缔组织疾病的相关血清学检测也为阴性；重金属检测正常；血清蛋白电泳也未发现单克隆丙种球蛋白。血清抗Hu抗体检测结果为阳性。腰椎穿刺显示颅内压略有升高，为28厘米水柱（正常值低于25厘米），脑脊液蛋白水平显著升高，为249毫克/分升（正常值为15–45毫克/分升）。随后的计算机断层扫描和结肠镜检查发现升结肠下部有一个较大肿块，伴有肠系膜淋巴结肿大，但无远处转移（图1）。

图1：

(A和B)结肠镜检查显示升结肠有一个大的、有溃疡且易碎的肿块，存在接触性出血，后来被确诊为中分化腺癌（III A期，pT3N1aM0）。

最终病理检查确认为10厘米大的III A期（pT3N1aM0）中分化升结肠腺癌，肿瘤边缘阴性，53个淋巴结中有1个呈阳性。免疫组化检测显示存在错配修复缺陷，MLH1和PMS2基因表达缺失（微卫星不稳定度高），分子检测显示B-Raf原癌基因及丝氨酸/苏氨酸激酶BRAF为野生型。鉴于患者发病年龄较早、存在错配修复缺陷且无BRAF V600E突变，建议对其进行林奇综合征的种系遗传学检测，但目前尚未完成。

术后循环肿瘤DNA检测（Signatera）结果为阴性；由于肿瘤体积较小且ctDNA检测为阴性，肿瘤科团队决定采用主动监测而非辅助化疗。神经科建议使用静脉注射免疫球蛋白来治疗持续的副肿瘤性综合征，但由于初始保险申请未被批准，该患者被转诊至更高级别的医疗机构进一步评估。随访时，患者的神经症状仍保持稳定，与初始状态相比没有变化。

讨论

本病例为抗Hu副肿瘤性髓鞘神经病变与结肠癌关联的罕见表现。亚急性、进行性的感觉丧失以及脑脊液蛋白显著升高，使得需要考虑多种可能性，包括副肿瘤性综合征、干燥综合征相关感觉神经节病变、维生素B12或铜缺乏、感染性病因（神经梅毒、莱姆病、HIV）、毒性神经病变以及特发性感觉神经元病变。通过上述检查逐一排除了这些可能性后，结合血清抗Hu抗体阳性、神经传导研究显示为纯感觉神经元病变以及磁共振成像显示腰骶部神经根强化，最终确定了诊断，并建议对该患者进行适合其年龄的恶性肿瘤筛查。

周围感觉神经病变与脊髓受累并存的情况与副肿瘤性髓鞘神经病变相符。⁶在32例患者的研究中，常见症状包括不对称性感觉异常（84%）、神经性疼痛（78%）、亚急性发病（72%）、感觉性共济失调（69%）以及体重无故下降超过15磅（63%）。⁶该患者也出现了其中一些症状，只是表现更为对称。其脑脊液蛋白水平为249毫克/分升，明显高于典型的副肿瘤性综合征水平（50–100毫克/分升），^1,8表明存在显著的炎症反应。在最大规模的抗Hu综合征研究系列中（共200例），小细胞肺癌占组织学确认的肿瘤的74%，胃肠道恶性肿瘤仅占少数；患者发病时的中位年龄为63岁（范围28–82岁），年龄超过60岁是死亡风险的独立预测因素。⁹本病例为记录抗Hu综合征与结直肠恶性肿瘤关联的有限文献又增添了一例。虽然该综合征多见于老年人，但在各个年龄段均有报道，因此对于年轻患者也不应忽视临床疑虑。

缺铁性贫血是结直肠癌最常见的肠道外表现，其与早发疾病的发病风险比为10.81。^10–13存在错配修复缺陷（MLH1/PMS2基因缺失）且BRAF为野生型的情况，提示可能存在林奇综合征，考虑到患者的年龄和家族史，有必要进行种系基因检测予以确认。^10,14术前癌胚抗原水平正常是一个良好的预后指标。^15,16抗Hu副肿瘤性神经综合征主要由T细胞介导，肿瘤靶向治疗仍是其主要治疗手段；虽然可考虑使用静脉注射免疫球蛋白或皮质类固醇等免疫调节疗法，但效果往往有限。该患者在接受手术切除后，症状依然保持稳定，未见改善，而且由于初始保险审核未通过，其无法使用静脉注射免疫球蛋白。

本病例反映了结直肠癌筛查依从性的不足。根据美国癌症协会、国家综合癌症网络以及美国胃肠病学会的指南，如果有直系亲属在60岁之前被诊断出结直肠癌，那么相关个体应在40岁时开始筛查，或者比亲属的诊断时间提前10年开始筛查。^10,14,17鉴于该患者的母亲在48岁时被诊断出结直肠癌，他本应在38岁时开始筛查。随着早发结直肠癌发病率的上升，更有必要依据家族史进行系统化的筛查。

利益冲突声明

作者贡献：S. Hussain：概念构思、论文撰写、数据解读、最终审阅。FPR Balak：文献综述、论文撰写、最终审阅。A. Muratova：临床数据收集、论文撰写及重要内容修订、最终审阅。A. Hussain和FNU Aperna：临床结果解读及论文修订、最终审阅。TS Butt：数据采集及论文修订、最终审阅。P. Mann：临床数据审核及论文修订、最终审阅。R. Conti：整体监督、论文关键部分修订、最终审阅。R. Conti为本文的担保人。

财务披露：无需要报告的内容。

本病例报告已获得患者知情同意。