15分钟咨询：儿童反复骨折的现代诊断方法

《Archives of Disease in Childhood: Education & Practice》：Fifteen-minute consultation: Modern diagnostic approach to the child with recurrent fractures

　　摘要：出现反复骨折的儿童和青少年给临床医生带来了诊断上的挑战。这类患者需要尽早转诊至具备骨科专家及多学科团队的三级儿科中心，通过全面、现代的手段找出病因。借助规范的诊断流程，结合详细的病史采集、系统的体格检查、针对性的实验室检测、先进的影像学检查以及分子遗传学分析，专家们能够更快地确定导致儿童骨骼脆弱的原因。现代诊断方法融合了最新的循证指南和技术进展，从而实现快速有效的诊疗策略。这篇15分钟的综述为医疗专业人员提供了必要的信息，帮助他们更好地进行病史采集和初步病例评估，同时介绍了三级骨病中心的诊疗流程。普通儿科医生、骨科医生与儿科骨科专家之间的良好协作，最终有助于提升患有反复骨折儿童的护理质量与治疗效果。

儿科　青少年健康　内分泌学　遗传学　生长发育

引言：本文概述了儿童骨骼脆弱的现代诊断方法。首先，我们为普通儿科医生介绍转诊前的处理流程，随后重点阐述骨科专家所采用的专门诊断方法。

病例：马克4岁时首次来到我们的代谢性骨病门诊时，就已经有过多次住院治疗的历史。1岁时，他的父母因发现他所有关节明显松弛且肌肉张力低下而寻求普通儿科医生的帮助。基于这些症状，他被转诊给神经肌肉疾病专家。2岁开始学走路时，他也开始频繁跌倒，进而导致多处长骨骨折。这使神经肌肉疾病专家怀疑他存在骨骼脆弱问题，于是将他转诊到我们的代谢性骨病门诊。

儿童骨骼脆弱：儿童骨骼脆弱是一种严重的临床问题，指儿童的骨骼比同龄人更容易、更频繁地发生骨折。这种情况会引发慢性疼痛、肢体畸形、活动能力下降，进而影响生活质量。由于骨骼脆弱的成因多种多样，包括原发性（遗传性）和继发性（后天性），因此准确诊断往往需要较长时间。原发性骨质疏松症通常在生命早期就会出现，其病因是基因缺陷导致I型胶原蛋白合成、骨骼形成或吸收功能异常。继发性骨质疏松症则由各种改变骨代谢的疾病引起，如急慢性疾病、长期不动、营养不良或具有骨毒性的药物等。对于罕见疾病而言，及时转诊给儿科骨科专家（通常是儿科内分泌学家）至关重要，这样才能获得最先进的多学科治疗方案，满足患者复杂的护理需求。

初步评估：患有骨骼脆弱的儿童可能表现为多发性低创伤性骨折、骨骼畸形、背部或关节疼痛，同时还可能出现肌肉张力低下、身材矮小或牙齿异常等症状。如果怀疑儿童存在骨骼脆弱问题，第一步就是详细收集病史。所需收集的关键信息见框1。

框1：疑似骨骼脆弱的儿童需重点了解的病史内容
病史包括：产前及出生情况（孕周、体重、身长、头围、先天畸形、产前超声检查结果）；全生命周期的体重、身高及头围数据；父母身高；既往疾病史；早期牙齿脱落、牙齿脆弱情况；严重急性或慢性疾病史；疼痛症状（背部、肌肉骨骼、关节疼痛）；关节过度活动情况；听力损失情况；疝气情况；疲劳程度；易出现瘀伤的情况；正在服用的药物及曾经停用的药物；活动能力与体力活动水平、是否使用辅助移动工具、对护理人员的依赖程度以及日常生活中的限制；发育里程碑情况；脊柱和四肢的生长、形态及发育情况；营养性佝偻病和维生素D缺乏的风险评估；青春期起始时间及进展情况；骨折史；骨折发生年龄；骨折部位；受伤机制（非外伤性/外伤性，合理性判断）；需回顾的初步影像学检查结果；骨折的处理及愈合情况；家族中是否有骨折、牙齿脆弱、听力损失或其他成骨不全症的典型表现；社会背景及社会工作者提供的相关信息。

如果某种骨折的受伤机制无法解释骨折本身或其严重程度，那么就应怀疑其为低创伤性或非外伤性骨折。代谢性骨病专家会特别努力获取之前的X光片，以便亲自评估骨骼结构、骨量、骨折模式、畸形情况，并排除佝偻病的迹象。在随后的体格检查中，除了常规的内科检查外，还需注意一些特殊表现，详见框2。

框2：疑似骨骼脆弱的儿童体格检查要点
体格检查包括：人体测量指标（体重、身高、头围、臂展、坐高）；巩膜颜色；牙齿的颜色、形状及状况；关节的松弛度及活动范围；肌肉力量（采用肌肉力量分级标准，评估核心稳定性）；神经系统状况，包括协调能力和精细动作能力；脊柱侧弯及肢体畸形情况，以及由此引发的并发症（如限制性肺功能、神经压迫、疼痛、鞋垫加高需求、石膏固定需求）；脊柱压痛情况；四肢的生物力学轴线及肌肉挛缩情况；青春期发育状况；视觉疼痛评分；手术或外伤留下的疤痕。

接下来的步骤是采集血液和尿液样本，以排除各类佝偻病/骨软化症——因为这些疾病在骨生化指标上会有典型特征——同时还要检测可能导致继发性骨质疏松症的多种病因。

框3：疑似骨骼脆弱的儿童基本实验室检查项目
实验室检查包括：
血液检查：
- 骨矿物质代谢相关指标：碱性磷酸酶、甲状旁腺激素、25-羟基维生素D、血清钙、磷、镁水平，用于排除常见慢性疾病；
- 全血细胞计数；
- 电解质检测；
- 肌酐水平；
- 肝功能检测指标；
- C反应蛋白、血沉水平；
- 血气分析；
- 乳糜泻筛查指标；
- 如有临床指征，还需检测甲状腺功能、黄体生成素、促卵泡激素、睾酮、雌二醇、胰岛素样生长因子1、胰岛素样生长因子结合蛋白3水平。

尿液检查：
- 钙、磷、肌酐水平；
- 如有临床指征，还需检测肾小管最大磷酸盐重吸收率与肾小球滤过率比值；
- 如有临床指征，还需检测24小时尿皮质醇水平。

非意外损伤：在任何出现低创伤性骨折的儿童中，都需考虑非意外损伤的可能性。医生可能会注意到患儿寻求医疗帮助的时间延迟、不明原因的瘀伤，以及与骨折类型不符的受伤机制。此外，2岁之前出现的骨折、某些类型的骨折，以及处于不同愈合阶段的多个骨折，都可能提示非意外损伤，不过这些表现也可见于原发性骨质疏松症。如果怀疑为非意外损伤，应遵循当地的儿童保护政策与流程，可咨询皇家儿科与儿童健康保护门户网站以获取进一步建议。此时就应该将患者转诊至代谢性骨病门诊。

病例：在首次接触我们的代谢性骨病团队时，我们就注意到马克有一些明显的异常表现：他有双侧腹股沟疝的历史，5岁时就已经发生过8次低创伤性骨折。体格检查显示，他的巩膜呈灰白色，牙齿发白，关节松弛且肌肉张力低下，体重和身高均低于同龄人的第三百分位。初步的血液和尿液检查结果显示正常。鉴于他的骨折史及典型的临床表现，我们怀疑他患有成骨不全症。

骨骼与脊柱影像学检查：接下来需要通过影像学检查进一步明确情况。全身性骨骼脆弱会影响整个骨骼系统，尤其是椎骨。因此，主要的影像学检查手段不仅包括双能X射线吸收测定法（DXA），还包括脊柱侧位片以及全身骨骼扫描。如果怀疑非意外损伤，或临床上有疑似多发性隐匿性骨折的担忧，就需要进行骨骼扫描。现代DXA设备能够获取脊柱侧位图像，便于评估椎骨骨折情况。与脊柱侧位片相比，DXA检测椎骨骨折的辐射剂量更低，且检出率相当。不过，由于其成像质量不如传统X光片，仍可能需要额外的脊柱X光片或磁共振成像检查。如果存在脊柱侧弯和/或肢体畸形，必须对相关部位进行X光检查。

双能X射线吸收测定法（DXA）：从5岁开始，DXA是评估儿童骨量的金标准。由于缺乏适用于幼儿的DXA正常参考值，幼儿的影像学检查仅限于常规X光片。在儿童身上实施DXA检查并解读结果需要深厚的专业知识，因此不应在非儿科专科机构进行。在儿童身上评估骨矿物质含量（BMC）和骨矿物质密度（BMD）的理想检查部位是脊柱后前位（L1–4段）以及扣除头部后的全身骨量。由于DXA为二维成像，因此需要进行尺寸校正。所以，脊柱检查会使用骨矿物质表观密度和经身高校正的Z值，而全身骨量检查则使用经身高校正或经瘦体重校正的Z值。若BMD Z值低于?2标准差，则视为“骨量偏低”。若满足以下任一标准，即可诊断为“骨质疏松症”：①一次或多次非外伤性椎骨骨折；②骨量偏低且Z值低于?2标准差，同时伴有相应的骨折史；③10岁之前发生过两次或两次以上长骨骨折；④19岁之前发生过三次或三次以上长骨骨折。还需要注意的是，正常的BMD值并不能排除儿童骨质疏松症。此外，即使仅有一次长骨骨折，结合患儿的临床病史、X光片特征以及骨折位置，也可诊断为骨质疏松症。这一诊断难度较高，因此需要专家的专业判断。

传统外周定量CT（pQCT）与高分辨率pQCT（HR-pQCT）：多年来，pQCT和高分辨率pQCT一直被用作辅助诊断工具，应用于研究和临床实践。但由于空间分辨率和重新定位方面的限制，pQCT尚未在临床中得到广泛常规应用。而新型的高分辨率pQCT能够利用较低剂量的辐射，评估长管状骨的特定区域内的骨骼几何结构、密度、结构及微观架构（见图1）。目前，这项技术主要还用于研究领域，但它有望帮助人们更深入地了解骨骼及其在不同疾病状态下的变化情况。

病例：马克的X光片显示L1段有一处腰椎压缩性骨折。DXA检查显示，他全身的骨矿物质密度和骨矿物质含量均显著降低，L1段脊柱的Z值在?4.5至?3.7之间。因此，他符合儿童骨质疏松症的诊断标准，我们随即开展了进一步的诊断工作，之后给他使用了唑来膦酸进行治疗。

分子遗传学诊断（DNA检测）：如果患者符合儿童骨质疏松症的诊断标准，且临床信息未提示继发性骨质疏松症，那么就需要检测遗传因素（见图2）。目前的标准检测方法是采用靶向基因组学的全外显子测序。不过，这类靶向基因组学检测面板并非始终是最新的，且基因覆盖范围也可能不完整。此外，还可能检测出致病性不确定的未知意义变异。确定导致疾病的基因缺陷非常重要，因为这有助于骨科专家了解疾病的内在机制，考虑是否采用靶向疗法，并为患者提供适当的遗传咨询。

骨活检：如果在所有诊断步骤都无法得出明确诊断，或者基因检测发现了未知意义变异，专家会考虑进行髂骨骨活检（见图2）。在开始任何可能影响骨骼的药物治疗之前，都必须进行此项检查。通过骨活检，可以获取关于骨骼形成与吸收的动态速率、矿化程度、骨骼结构及材料特性的详细信息。

RNA测序：如果基因组DNA中未检测到致病突变，那么可以考虑进行皮肤活检和/或尿液检测。通过这些样本，可以在实验室中培养成纤维细胞/尿路上皮细胞，对其RNA进行测序，并分析其蛋白质组，以此确认未知意义变异是否真的会导致蛋白质表达发生变化，或者能否揭示那些不会被基因组DNA测序发现的深部内含子变异对mRNA序列的影响。

病例：马克的全外显子测序结果为正常。两年后，我们在另一家实验室再次进行了基因检测，结果在COL1A2基因中发现了一个杂合性未知意义变异。当时看来，这个变异不太可能是致病的。在开始使用唑来膦酸治疗之前，我们对他的骨骼和皮肤进行了活检。骨骼活检结果提示可能存在成骨不全症（如矿化程度升高），不过也有一些特征（如成骨细胞数量增多）并不典型。最终，通过对培养的皮肤成纤维细胞进行RNA测序，我们才明确了问题所在：之前检测到的未知意义变异实际上导致了新的剪接受体位点的出现。这一变异使得I型胶原蛋白α2链发生改变，因此可以确诊为成骨不全症。

总结：患有罕见骨病的患者面临诸多未被满足的需求。由于医学知识的匮乏，患者往往就诊时间较晚，诊断也会被延误，进而导致适当的治疗也推迟。此类延误会给受影响的患者及其家庭带来严重的长期后果。应遵循最先进的诊断流程，对继发性骨质疏松症的可能潜在病因进行全面评估，同时考虑原发性骨脆弱状况的特定特征。在转诊至三级医疗机构后，影像检查不仅包括常规X光，还会采用DXA和HR-pQCT等更多影像技术。此外，分子遗传学分析（DNA/RNA测序），以及在必要时进行的髂骨活检，都是明确诊断的关键环节。通过这些策略，可以实现多学科协作，让专家充分了解各种诊断方法并采取针对性的治疗方案，从而帮助患者尽可能减少生活限制与疼痛。骨科专家还参与国际临床专家网络，并与罕见病支持团体保持联系，以此将人们与医学知识紧密相连。

测试一下你的知识：为什么除了儿童通常无法保持静止之外，还不能对他们进行DXA检测？因为那个年龄段的儿童辐射暴露量过高；他们的生长板过宽，难以准确评估骨骼情况；没有可参考的数据；而且那个年龄阶段不会出现骨脆弱现象。

在儿童身上确诊“骨质疏松症”时，除了有相关的无外伤性骨折史外，还需要满足哪些标准？骨密度低于?2SD Z值；骨密度低于?2.5 Z值；没有继发性骨质疏松的证据；没有椎体骨折。

儿童骨脆弱最需要排除的鉴别诊断是什么？过度严格的父母；非意外伤害；笨手笨脚的儿童；肌肉疾病。

在疑似骨脆弱的初步诊断中，以下哪种临床特征不能提示原发性骨质疏松症？肝脾肿大；巩膜发灰；关节过度活动；有多处疤痕。

那么，要检测可能导致原发性骨质疏松症的基因变异，会使用哪种技术？全基因组测序；从培养的成纤维细胞中进行RNA测序；Sanger测序；以靶向基因组的形式进行全外显子测序。

为什么对于疑似骨脆弱的儿童，要进行肝功能、肾功能检测或全血细胞计数等实验室检查？为了排除骨脆弱的遗传原因；为了排除进行DXA检测的禁忌症；为了排除/确认骨脆弱的继发性原因；为了评估骨骼生成情况。测验答案在参考资料末尾。多项选择题的答案分别为：(c)。(a)。(b)。(a)。(d)。(c)

致谢：作者感谢生长与骨科学中心的多学科骨科团队，正是他们的通力合作，才让每个孩子的骨骼健康得到最佳保障。