《Frontiers in Immunology》：Focusing on inflammation-driven pyroptosis in postherpetic neuralgia: from molecular mechanisms to therapeutic strategies
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带状疱疹后神经痛（postherpetic neuralgia, PHN）是带状疱疹最常见且难治性的后遗症，其发生源于炎症级联反应与程序性细胞死亡之间的复杂相互作用。新兴证据表明，由NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like receptor the
带状疱疹后神经痛（postherpetic neuralgia, PHN）是带状疱疹最常见且难治性的后遗症，其发生源于炎症级联反应与程序性细胞死亡之间的复杂相互作用。新兴证据表明，由NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3, NLRP3）/半胱天冬酶-1（Caspase-1）/消皮素D（gasdermin D, GSDMD）轴介导的炎症性细胞死亡——焦亡，驱动了PHN的发生与慢性化进程。本综述阐述了焦亡的作用机制及其在外周神经系统与中枢神经系统中的差异化效应。水痘-带状疱疹病毒（varicella-zoster virus, VZV）再激活触发初始炎症反应，促进NLRP3炎症小体组装与Caspase-1活化；活化的Caspase-1切割GSDMD，导致细胞膜孔形成及白细胞介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）、白细胞介素-18（interleukin-18, IL-18）等促炎介质释放。在外周，卫星胶质细胞的焦亡通过旁分泌信号致敏感觉神经元，引发外周敏化；在中枢，小胶质细胞和星形胶质细胞的焦亡放大神经炎症，伴随活性氧累积诱导γ-氨基丁酸能（GABAergic）神经元焦亡，抑制性中间神经元丢失破坏兴奋-抑制平衡，导致中枢敏化。这些相互关联的过程建立了自我强化的“炎症–焦亡–疼痛”循环。因此，通过小分子抑制剂、天然化合物或电针等非药物手段靶向焦亡关键节点（包括NLRP3、Caspase-1、GSDMD及P2X7嘌呤受体（P2X7 purinergic receptor, P2X7R））在PHN治疗中具有重要潜力。本综述系统阐明了焦亡在PHN中作用的多层面机制，并强调阻断该通路以对抗外周与中枢敏化的治疗潜力，从而为PHN管理提供了新颖的理论框架与精准靶点。
1 引言
带状疱疹后神经痛是一种慢性神经病理性疼痛，在水痘-带状疱疹病毒皮疹消退后至少持续30天，临床特征以烧灼样、电击样及针刺样疼痛为主。流行病学调查显示，免疫功能低下及自身免疫性疾病患者的PHN发病率显著高于普通人群，且在老年群体中尤为高发。除疼痛本身外，PHN常伴随睡眠障碍、焦虑抑郁症状及其他情感障碍，严重影响患者日常生活与健康状况。从治疗角度看，PHN复杂的致病过程至今仍阻碍着高特异性药物的研发。NLRP3炎症小体是由感受器NLRP3、衔接蛋白含Caspase募集结构域的凋亡相关斑点样蛋白及pro-Caspase-1组成的胞质多蛋白复合物，其NLRP3感受器包含负责招募衔接蛋白的pyrin结构域（PYD）、介导ATP水解依赖性寡聚化的NACHT结构域，以及维持自身抑制并识别危险信号的富含亮氨酸重复序列（leucine-rich repeat, LRR）结构域。活化后的NLRP3发生构象改变，经高尔基体来源囊泡转运至微管组织中心，组装为活性盘状结构并招募衔接蛋白与Caspase-1。下游效应蛋白GSDMD是焦亡的最终执行者，活化的Caspase-1在GSDMD结构域间连接子的单一位点切割，释放具有成孔活性的N端片段（N-GSDMD），该片段插入质膜导致细胞肿胀、膜破裂及IL-1β、IL-18释放，同时N-GSDMD寡聚化形成跨膜孔道。值得注意的是，仅NLRP3蛋白水平升高不足以触发GSDMD切割，仍需第二激活信号以促进NLRP3寡聚化、斑点形成及Caspase-1活化。近年来，炎症与细胞死亡在PHN发病中的作用受到广泛关注：潜伏于背根神经节的水痘-带状疱疹病毒再激活触发炎症，激活核因子κB（nuclear factor kappa-B, NF-κB）及丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）信号通路，进而启动NLRP3炎症小体组装并诱导焦亡。焦亡显著参与外周与中枢敏化，驱动持续性疼痛，而疼痛又可进一步加剧炎症与焦亡，最终形成“炎症–焦亡–疼痛”恶性循环。本综述系统阐明该循环的形成机制，解析外周疼痛启动与中枢疼痛放大的细胞分子机制，并探讨靶向该网络的治疗潜力，为PHN管理提供新视角。
2 PHN中的炎症反应
2.1 外周炎症反应
水痘-带状疱疹病毒为嗜神经病毒，通常潜伏于背根神经节。再激活后大量复制并释放病毒核酸、包膜蛋白等病原体相关分子模式，被宿主先天免疫系统识别，招募树突状细胞、巨噬细胞等免疫细胞浸润至病毒潜伏部位，这类免疫细胞表达多种Toll样受体（Toll-like receptor, TLR）。病毒核酸与TLR9结合诱导其二聚化与活化，招募髓样分化因子88，进而激活NF-κB与MAPK级联反应，促使转录因子NF-κB与AP-1核转位，上调NLRP3及IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）等促炎细胞因子表达。与此同时，病毒再激活导致的神经损伤可直接激活卫星胶质细胞，免疫细胞产生的促炎细胞因子也可发挥同样作用。活化的卫星胶质细胞一方面通过释放促炎细胞因子与趋化因子放大炎症；另一方面，炎症反应过程中产生的细胞外ATP与P2X7R结合，诱导其构象改变并开放离子通道，驱动钾外流、钠内流与钙内流，构成NLRP3炎症小体组装的触发信号。
2.2 中枢炎症反应
中枢炎症以微胶质细胞与星形胶质细胞活化为核心特征。PHN中，中枢炎症主要通过两条途径启动：外周伤害性信号沿感觉神经元传递至脊髓背角，直接激活胶质细胞；同时病毒感染改变血脑屏障通透性，允许外周促炎细胞因子与损伤相关分子模式进入中枢神经系统，作用于驻留胶质细胞。TNF-α与IL-1β可分别结合微胶质细胞表面的TNFR与IL-1R，触发MAPK与NF-κB通路，上调促炎细胞因子与趋化因子表达，放大神经炎症。水痘-带状疱疹病毒再激活后，微胶质细胞较星形胶质细胞更早响应，释放TNF-α、IL-1β与CCL2，这些分子结合星形胶质细胞表面的TNFR、IL-1R与CCR2，启动JAK-STAT3、Notch-OLIG2等信号通路，诱导星形胶质细胞肥大、胶质纤维酸性蛋白表达上调，促使其从静息态转为反应表型。病毒驱动的持续炎症微环境推动星形胶质细胞向神经毒性A1表型转化，这类反应性星形胶质细胞通过分泌促炎细胞因子、趋化因子及神经毒素维持神经炎症，同时通过上调神经元表面Nav1.7与NMDA受体增强突触传递效率，直接致敏脊髓背角神经元，诱发中枢敏化。此外，神经炎症期间外周ATP进入脊髓背角刺激微胶质细胞与星形胶质细胞释放内源性ATP，两类胶质细胞表面均表达P2X7R，ATP与该受体结合可进一步放大中枢炎症反应。
2.3 炎症与焦亡
PHN中外周与中枢神经系统均观察到NLRP3炎症小体组装上调，提示两类组织中均存在焦亡过程。焦亡是一种GSDMD依赖的程序性细胞死亡，特征为膜孔形成、细胞肿胀、胞质破裂及细胞内促炎因子（IL-1β、IL-18、TNF-α）与损伤相关分子模式（ATP、高迁移率族蛋白B1（high mobility group box 1, HMGB1））释放。这些产物激活邻近细胞，建立正反馈环路，共同放大炎症反应与焦亡级联。基于炎症与焦亡的紧密关联，下文将详述外周与中枢不同类型焦亡的独特机制及其在疼痛敏化中的具体作用。
3 外周与中枢神经系统中的焦亡
3.1 外周神经系统中的焦亡
3.1.1 卫星胶质细胞焦亡
卫星胶质细胞不仅参与维持离子稳态与提供代谢支持，还在神经病理性疼痛发生中发挥关键作用。目前尚缺乏PHN中卫星胶质细胞焦亡的直接证据，但PHN期间外周NLRP3炎症小体上调为其发生提供了分子基础。在此情形下，水痘-带状疱疹病毒再激活背根神经节微环境中的细胞外ATP可驱动NLRP3/Caspase-1依赖的GSDMD切割，产生GSDMD N端片段并插入质膜形成孔道，诱导膜破裂与焦亡。随后释放的IL-1β、IL-18、HMGB1、ATP等介质通过旁分泌作用于邻近感觉神经元受体，增强瞬时受体电位香草酸亚型1（transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1）与P2X3通道活性，降低动作电位阈值并诱导自发性放电，最终导致外周敏化。
3.1.2 感觉神经元焦亡
成熟感觉神经元因高度特化的结构与能量需求，可能不具备完全执行焦亡的能力，更多作为焦亡产物的应答者而非起始者。卫星胶质细胞紧密包绕背根神经节初级感觉神经元胞体，提供结构与功能支持，并可充当调节神经元微环境的代谢屏障，被卫星胶质细胞包裹的神经元对ATP、谷氨酸、GABA、缓激肽等分子的应答显著降低。卫星胶质细胞焦亡期间释放的IL-1β、IL-18、HMGB1与ATP直接作用于邻近感觉神经元：IL-1β结合IL-1R，触发p38 MAPK与Src激酶信号，增加TRPV1、Nav1.7与P2X3通道的表达与功能，降低动作电位阈值，诱导异位放电与自发痛；同时ATP结合P2X3受体加剧神经元去极化，建立正反馈环路扩散异常兴奋性，而感觉神经元来源的ATP又可反向作用于卫星胶质细胞，加重其焦亡。综上，焦亡期间卫星胶质细胞与感觉神经元之间形成自我强化的恶性循环，卫星胶质细胞焦亡产物致敏感觉神经元，感觉神经元释放的ATP进一步恶化卫星胶质细胞焦亡，这种相互作用导致持续性外周敏化。
3.2 中枢神经系统中的焦亡
3.2.1 小胶质细胞焦亡
脊髓神经损伤模型中，小胶质细胞焦亡标志物Caspase-1水平显著升高，而凋亡标志物Caspase-3与坏死性凋亡标志物p-RIPK3水平无变化，表明小胶质细胞焦亡是神经病理性疼痛发生的主要驱动因素。尽管缺乏PHN中小胶质细胞焦亡的直接证据，但已知水痘-带状疱疹病毒诱导的神经炎症可增强NLRP3表达，且脊髓损伤模型中小胶质细胞Caspase-1表达上调，提示PHN中小胶质细胞可能发生经典的NLRP3/Caspase-1/GSDMD介导的焦亡。该级联反应中，Caspase-1同时切割GSDMD并将pro-IL-1β与pro-IL-18加工为成熟形式，随后释放的IL-1β与IL-18进一步加剧神经炎症并降低伤害性神经元阈值，导致中枢敏化。
3.2.2 星形胶质细胞焦亡
脊髓损伤模型的生物信息学分析显示，星形胶质细胞高表达经典NLRP3炎症小体驱动的焦亡相关基因，表明星形胶质细胞可发生NLRP3/Caspase-1/GSDMD介导的焦亡，该过程由小胶质细胞来源的IL-1β、TNF-α与HMGB1触发。生理状态下，星形胶质细胞调节突触谷氨酸与离子稳态，其焦亡导致谷氨酸蓄积、NMDA/AMPA受体过度激活、钙内流与神经元去极化，这些是中枢敏化的核心环节。值得注意的是，焦亡星形胶质细胞释放的损伤相关分子模式还可被邻近细胞的TLR或P2X7R识别，诱导新一轮NLRP3炎症小体组装，推动更多星形胶质细胞走向焦亡。通过该级联机制，脊髓背角的局限性伤害性信号可广泛传播，最终在全局层面重塑疼痛传导通路。
3.2.3 GABA能神经元焦亡
GABA能神经元功能障碍与选择性丢失是中枢敏化及慢性疼痛维持的核心机制。线粒体融合蛋白2（mitofusin 2, Mfn2）对线粒体完整性与能量平衡至关重要，其缺失可导致线粒体碎片化与活性氧过量产生，升高的活性氧水平激活NLRP3炎症小体，进而触发GABA能神经元焦亡，促进慢性疼痛发生。活性氧是小胶质细胞与星形胶质细胞焦亡释放的关键损伤相关分子模式，也是核心组分；此外，小胶质细胞焦亡释放的IL-1β、ATP、HMGB1可激活邻近星形胶质细胞表面的P2X7R，诱导内源性NADPH氧化酶活化并产生活性氧，形成正反馈环路进一步放大活性氧水平。上述发现提示，PHN期间焦亡导致的活性氧累积是GABA能神经元焦亡的主要上游事件。脊髓背角主要抑制性群体GABA能中间神经元的焦亡耗竭破坏中枢兴奋-抑制稳态，形成去抑制状态，加剧中枢敏化。此外，焦亡GABA能神经元释放的物质也可激活周围胶质细胞，急性应激期间GABA能神经元活性增强先于小胶质细胞活化，而该神经元亚群的慢性活化可诱发小胶质细胞活化，抑制该神经元亚群可减轻应激诱导的小胶质细胞活化，进而阻碍脊髓背角炎症消退，最终促成急性疼痛向慢性疼痛转化。
3.3 “炎症–焦亡–疼痛”恶性循环
外周与中枢敏化驱动持续性疼痛并促进慢性化进程。高迁移率族蛋白B1作为主要损伤相关分子模式，调节病理性疼痛状态，而疼痛信号同时刺激其产生及后续TLR4活化。TLR4/NF-κB信号通过区域特异性机制维持慢性疼痛：PHN期间该通路上调TNF-α与IL-1β表达，加速疼痛进展；在中枢神经系统中，TLR4/NF-κB信号激活小胶质细胞，维持慢性疼痛状态。神经病理性疼痛中，M1极化活化的小胶质细胞释放IL-1β与TNF-α并诱导氧化应激，这些促炎细胞因子与活性氧诱导小胶质细胞与星形胶质细胞NLRP3炎症小体组装，启动焦亡并加剧神经炎症，建立自我维持的“炎症–焦亡–疼痛”循环。
4 靶向炎症与焦亡的治疗策略
抑制上述“炎症–焦亡–疼痛”恶性循环中的关键分子组分为PHN提供了新的治疗策略。目前针对PHN焦亡的研究仍有限，现有神经病理性疼痛模型中的靶向炎症与焦亡机制为PHN治疗提供了理论框架。
4.1 靶向焦亡
4.1.1 靶向NLRP3炎症小体
NLRP3炎症小体放大神经炎症并启动焦亡，抑制其活性成为PHN的可行治疗策略。神经病理性疼痛动物模型中，芍药苷与佛手柑内酯通过抑制NLRP3炎症小体活化减轻疼痛，其中佛手柑内酯还可下调成熟Caspase-1、GSDMD及促炎细胞因子水平。二香草基砜、银杏内酯B与人参皂苷Rg1通过诱导线粒体自噬抑制NLRP3炎症小体活化，人参皂苷Rg1还可进一步阻断小胶质细胞焦亡。程序性死亡蛋白1同样通过抑制NLRP3炎症小体活化与小胶质细胞焦亡发挥作用。尽管这些策略主要在普通神经病理性疼痛模型中评估，但由于PHN是神经病理性疼痛的代表类型，其在PHN治疗中具有重要潜力。
4.1.2 靶向Caspase-1/GSDMD轴
Caspase-1/GSDMD轴是经典焦亡通路的核心执行臂，是直接阻断该类型细胞死亡的关键靶点。脊髓损伤模型中，VX-765通过抑制Caspase-1活化与IL-1β/IL-18分泌阻断该轴，减少神经炎症并中断焦亡级联。山奈酚下调NLRP3、Caspase-1与N-GSDMD表达，减少IL-18与IL-1β释放，缓解神经炎症与神经病理性疼痛。衣康酸二甲酯通过诱导自噬抑制NLRP3炎症小体组装与GSDMD切割，进而抑制NLRP3依赖的焦亡。
4.1.3 靶向P2X7R
ATP门控阳离子通道P2X7R活化后启动NLRP3炎症小体组装，是连接神经炎症与焦亡的桥梁。PHN大鼠模型中，灿烂绿通过阻断P2X7R、减轻内质网应激并减少焦亡缓解疼痛。AK1780作为具有高中枢穿透潜力的P2X7R拮抗剂，可拮抗ATP与P2X7R结合并抑制IL-1β释放，产生镇痛效应。钙通道阻滞剂西尼地平抑制P2X7R介导的钙反应与IL-1β释放，逆转机械性超敏反应。
4.2 靶向焦亡的上游调控通路
4.2.1 靶向NF-κB/MAPK通路
NF-κB/MAPK通路驱动水痘-带状疱疹病毒诱导的神经炎症，是间接阻断焦亡发生的可行靶点。脊髓损伤模型显示，吲哚-3-丙酸通过激活芳香烃受体抑制该通路，减少星形胶质细胞促炎细胞因子产生。ω-3二十二碳五烯酸通过抑制小胶质细胞NF-κB与MAPK p38通路保护神经元免受神经炎症损伤。4-甲氧基肉桂基对香豆酸酯减少活性氧产生并阻断NF-κB与MAPK活化。
4.2.2 靶向氧化应激
氧化应激既加剧神经炎症，又位于NLRP3炎症小体活化与焦亡的上游。雷公藤红素通过阻断CaMKII磷酸化抑制星形胶质细胞活化与氧化应激，对抗该级联反应。原花青素通过清除活性氧并逆转腹外侧眶皮层锥体细胞兴奋性受活性氧介导的抑制缓解疼痛。此外，激活核因子E2相关因子2的化合物松果菊苷与青蒿琥酯可改善氧化应激，并特异性抑制病理性增强的NaV1.7电流密度。抗氧化物质如姜黄素与槲皮素可被包载于水凝胶中实现损伤部位缓释，有效清除活性氧、减少神经炎症并增强镇痛效应。
4.3 外周–中枢敏化的协同干预
4.3.1 靶向疼痛相关离子通道
疼痛相关离子通道在神经损伤后调节神经元兴奋性与疼痛信号传导中发挥关键作用。大麻二酚选择性抑制钠通道电流，抑制背根神经节神经元兴奋性。三环抗抑郁药通过阻滞神经元钙通道降低神经元兴奋性。N-磺酰基吩恶嗪作为新型钙通道阻滞剂，阻碍通道开放所需的构象变化。肉毒神经毒素降低感觉神经元中TRPV1、P物质等疼痛相关分子的表达。托哌酮通过阻滞电压依赖性钠通道抑制谷氨酸释放，为神经病理性疼痛治疗提供机制依据。
4.3.2 恢复中枢兴奋–抑制平衡
GABA能神经元焦亡破坏中枢兴奋–抑制平衡，恢复该平衡是PHN的有效治疗途径。由Pluronic F-127、重组谷氨酸脱羧酶67与KCC2增强剂CLP257组成的水凝胶可捕获谷氨酸并将其转化为GABA，同时逆转脊髓KCC2抑制，修复受损的GABA能抑制系统并缓解神经病理性疼痛。重复经颅磁刺激治疗神经病理性疼痛的机制研究显示，该疗法可下调Ifit3与Stat1之间的蛋白质相互作用，减少二者结合与共定位，从而缓解神经病理性疼痛。GABA摄取抑制剂在啮齿类神经病理性疼痛模型中表现出显著镇痛特性。
除上述药物策略外，物理治疗与非药物干预在神经病理性疼痛管理中具有独特优势，值得在PHN背景下探索。重复经颅磁刺激是一种安全无创的神经调控技术，通过破坏杏仁核整合素αvβ3–P2X7R结合，抑制P2X7R依赖的NLRP3炎症信号缓解疼病。电针通过抑制P2X7R活化或下调小胶质细胞中NLRP3炎症小体、成熟Caspase-1与N-GSDMD水平减轻神经炎症并改善神经病理性疼痛。脊髓刺激通过上调阿片受体-1抑制Cav2.2，阻止其下游神经递质P物质与谷氨酸的过表达，产生显著镇痛效应。
5 结论与展望
PHN的发病由自我延续的“炎症–焦亡–疼痛”轴驱动：水痘-带状疱疹病毒再激活诱导TLR4/NF-κB信号，上调NLRP3炎症小体并激活Caspase-1；该酶切割GSDMD，导致膜孔形成、IL-1β、IL-18与ATP释放，并诱导外周卫星胶质细胞焦亡，该过程致敏感觉神经元，引发外周敏化。在中枢神经系统中，小胶质细胞与星形胶质细胞焦亡加剧神经炎症，同时活性氧累积触发GABA能神经元焦亡，破坏兴奋–抑制平衡并建立中枢敏化。干预该级联反应具有治疗潜力，抑制NLRP3、Caspase-1、GSDMD或P2X7R，联合天然化合物或非药物 modality，可减轻焦亡并减少神经炎症。
目前焦亡在PHN中作用的细胞特异性机制仍待阐明，现有数据主要来自普通神经病理性疼痛模型。除分子靶向方法外，重复经颅磁刺激等非药物神经调控技术有望成为靶向NLRP3炎症小体–GSDMD介导焦亡的新型无创策略，与药物干预形成互补。然而，磁刺激精确改变蛋白质结合的具体机制（是通过直接构象改变、机械转导还是间接调控蛋白表达）仍需进一步明确。
未来需进一步界定焦亡在卫星胶质细胞、小胶质细胞、星形胶质细胞与GABA能神经元中的时空进展规律，及其与凋亡、自噬的具体交互作用。系统评估抗焦亡策略的治疗窗口与安全性也十分关键，因为不受控制的抑制可能增加感染易感性或阻碍组织修复。后续研究应利用单细胞测序、空间转录组学与多组学技术解析焦亡相关网络，最终开发细胞类型特异性递送系统与更具临床相关性的PHN动物模型，将这些机制见解转化为精准治疗手段。
