综述：大麻素受体2在中枢神经系统中的相关性：近3年的研究进展

《Frontiers in Behavioral Neuroscience》：The relevance of cannabinoid receptor 2 in the central nervous system: an update over the last 3 years

　　

内源性大麻素系统是一种神经调节网络，可调控中枢和外周神经系统的突触可塑性、神经元活性及神经炎症反应。该系统包含内源性配体（即内源性大麻素）及两类主要受体：1型大麻素受体（cannabinoid receptor type 1, CB1R）和2型大麻素受体（cannabinoid receptor type 2, CB2R）。CB1R主要分布于中枢神经系统，介导大麻衍生化合物的精神活性作用；而CB2R最初被认为主要存在于外周组织。然而近几十年的累积证据表明，CB2R在中枢神经系统稳态维持及病理进程中发挥关键作用。值得注意的是，CB2R信号通路不引发精神活性效应，因此成为脑部相关疾病极具潜力的治疗靶点，涵盖神经炎症、神经退行性变、神经精神疾病及神经血管病变等领域。本综述系统梳理了近3年发表的、针对中枢神经系统CB2R调控作用的实验研究，重点关注疾病机制与新兴治疗策略。

1 引言

内源性大麻素系统（endocannabinoid system, ECS）是维持中枢神经系统（central nervous system, CNS）稳态的核心神经调节网络，可调控突触可塑性、神经元活性及神经炎症进程。该信号系统由1型大麻素受体（CB1R）、2型大麻素受体（CB2R）、内源性配体及其合成与降解酶共同组成。CB1R在中枢神经系统中高表达，介导大麻衍生物的精神活性效应并调节神经递质释放，在外周组织中表达水平较低；CB2R最初被鉴定为主要表达于外周，尤其在循环免疫细胞（如中性粒细胞、单核细胞）中富集。现有证据已证实CB2R在胶质细胞及海马、伏隔核、纹状体、脑干等区域的神经元中均有表达，且神经元CB2R可调节多巴胺能、血清素能及谷氨酸能神经传递。CB2R属于G蛋白偶联受体，通常偶联Gi/o蛋白，其激活可抑制腺苷酸环化酶活性，降低胞内cAMP水平及下游蛋白激酶A活性，同时可招募β-抑制蛋白，调控受体脱敏、内化及下游炎症信号。除经典通路外，CB2R信号还可激活PI3K/Akt、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）级联等通路，参与调控细胞存活、细胞因子生成及小胶质细胞活化。CB2R介导抗炎效应的关键机制之一是抑制NF-κB通路，减少促炎介质表达，同时可通过Nrf2通路诱导抗氧化反应、调节炎症小体活性，从而控制氧化应激与炎症信号，因此被认为是神经炎症反应与小胶质细胞活性的关键调控因子。此外，CB2R可与CB1R、CXCR4等受体形成功能性异聚体，依环境不同改变受体偶联模式、下游信号及细胞应答。生理状态下，中枢神经系统内CB2R表达水平较低，但在损伤或炎症刺激后，反应性小胶质细胞中CB2R表达显著上调，星形胶质细胞与神经元中也有一定程度的上调。作为中枢神经系统常驻免疫细胞，小胶质细胞在应激、创伤或神经退行性变刺激下会发生功能与转录水平的深刻改变，驱动与神经元功能障碍相关的炎症与氧化进程；CB2R激活可通过限制促炎细胞因子释放、降低氧化应激、促进神经保护性小胶质表型转化拮抗上述反应。除小胶质细胞外，近期研究证实CB2R在星形胶质细胞、神经元、内皮细胞及浸润免疫细胞中均具有重要功能：小胶质细胞中CB2R主要通过NF-κB、NLRP3炎症小体、PI3K/Akt-Nrf2信号及代谢重编程调控炎症反应；星形胶质细胞中CB2R与自噬、蛋白稳态及胶质反应性相关；神经元CB2R参与突触稳态、神经递质释放及多巴胺能、血清素能、谷氨酸能信号调控；内皮细胞中CB2R参与血脑屏障完整性维持、白细胞募集及血管炎症反应调控。上述发现支持“CB2R信号具有高度细胞类型依赖性，且受局部病理微环境塑造”这一模型。由于CB2R兼具免疫调节特性与无精神活性优势，已成为炎症、自身免疫、神经退行性及神经精神疾病的治疗靶点，选择性CB2R激动剂因对CB1R亲和力极低或无亲和力，可避免CB1R介导的不良反应，在炎症性疾病的临床应用潜力突出。本综述系统检索近3年科学文献，重点阐述CB2R功能认知进展、其在中枢神经系统疾病中的参与机制及治疗潜力，聚焦描述CB2R在中枢神经系统病理中机制性参与的实验证据，未纳入疼痛相关研究。

2 检索方法、纳入标准与筛选流程

研究人员采用结构化文献检索策略，使用PubMed数据库（美国国立卫生研究院）开展检索，检索时间覆盖2023年1月1日至2026年4月1日，检索执行时间为2026年4月。检索词涵盖CB2R及其基因命名，包括“CB2R”“CB-2 receptor”“CNR2”“CNR-2”“cannabinoid receptor 2”，并与对应主要神经与神经精神疾病类别的病理特异性关键词（使用布尔运算符AND/OR组合）联合检索，涵盖神经炎症、神经退行性变、抑郁、焦虑、精神病、精神分裂症、癫痫及神经血管疾病。检索限定为原创研究论文，排除综述、社论、会议摘要、评论、勘误及撤稿文献，进一步筛选仅保留提供中枢神经系统内CB2R作用实验证据的研究，侧重机制与临床前研究。纳入标准为：（i）原创实验研究；（ii）探究CB2R功能；（iii）采用中枢神经系统相关模型。排除标准为非中枢神经系统研究、无功能评估的单纯表达分析、非英文文献。检索共获得神经炎症领域记录56篇、神经退行性变38篇、抑郁17篇、焦虑17篇、精神病相关11篇、精神分裂症7篇、癫痫7篇、神经血管疾病2篇。研究筛选遵循结构化流程：去除重复文献并初步排除后，通过标题与摘要进行资格筛查，再对全文进行评估，剔除不符合纳入标准的研究，最终仅纳入提供中枢神经系统内CB2R功能实验证据的研究，Google Scholar补充检索未发现额外合格文献。

3 结果与讨论

3.1 神经炎症

神经系统免疫反应对组织稳态维持、病原体清除及损伤修复至关重要，过度或持续不缓解的炎症会驱动神经元功能障碍、突触损伤及组织破坏，推动神经退行性及神经炎症疾病进展。CB2R被广泛认为是中枢神经系统炎症过程的重要调控因子及神经炎症、神经退行性疾病潜在治疗靶点。目前CB2R在中枢神经系统的表达检测仍具挑战，其生理状态下表达水平低，且可随刺激发生时间与细胞类型依赖性的动态调控。小胶质细胞是中枢神经系统免疫监视与吞噬功能的主要介导者，其活化通常被分为经典（M1样）与替代（M2样）表型：M1型小胶质细胞产生促炎细胞因子与趋化因子，表达NADPH氧化酶，生成活性氧与诱导型一氧化氮合酶；M2型活化则对应抗炎与修复性小胶质活动，释放抗炎细胞因子、生长因子与神经营养因子，因此CB2R信号可精细调控小胶质活化及保护性与损伤性炎症反应的平衡。本次文献检索共识别出近3年23项聚焦中枢神经系统神经炎症中CB2R信号的研究，其中16项专门关注小胶质细胞群体。Grabon等通过RT-qPCR在3种小鼠品系（C57BL/6、Balb/c、Swiss）的11个脑区绘制了CB2R表达图谱，确定小胶质细胞是CB2R表达的主要贡献细胞，生理状态下各脑区CB2R表达水平低且分布均匀，但表达受炎症刺激差异调控：体外实验显示，脂多糖诱导的炎症可导致BV2细胞及C57BL/6小鼠分离的小胶质细胞中CB2R mRNA水平早期短暂降低，而干扰素-γ刺激则可在BV2细胞中快速诱导CB2R表达上调，支持CB2R表达的 stimulus-dependent 调控特征。Laloli等构建了新型诱导型小胶质细胞特异性CB2R敲除小鼠模型，整合双报告系统，可同时可视化Cnr2表达与基因删除，为小胶质细胞特异性CB2R信号研究提供了重要工具。尽管实验策略不同，上述研究均一致表明CB2R基础表达水平低，且受炎症线索动态调控，支持“CB2R是免疫活化的情境依赖性感受器，而非组成性活跃的免疫调节受体”这一假说。多项研究揭示了CB2R与小胶质炎症通路的相互作用：Standoli等在BV2小胶质细胞中发现内源性大麻素系统与鞘氨醇-1-磷酸信号的相互作用，脂多糖可诱导鞘氨醇激酶1/2表达（其为鞘氨醇-1-磷酸合成及下游促炎细胞因子释放所必需），而通过脂肪酸酰胺水解酶抑制剂增强内源性大麻素水平或直接激活CB2R可降低TNFα与IL-1β释放，抑制鞘氨醇激酶1/2诱导，建立了脂多糖驱动的炎症与CB2R介导免疫调节的关联。Rodrigues等探究了CB2R相关信号在NLRP3炎症小体激活、诱导型一氧化氮合酶及小胶质极化调控中的作用，在脂多糖暴露的BV2细胞中，大麻二酚可降低活化标志物表达，限制促炎细胞因子释放，推动经典活化小胶质表型偏移，该效应可被CB2R拮抗部分逆转，表明CB2R依赖性信号参与了大麻二酚对炎症小体活性及炎症输出的调控，但诱导型一氧化氮合酶与一氧化氮的调控主要不依赖CB2R。选择性CB2R激动剂的相关研究进一步证实其对小胶质极化的塑造作用：Wang等证明帕金森病细胞模型中，JWH133激活CB2R可抑制促炎性M1极化，同时促进M2相关标志物表达，该表型转换伴随PI3K/Akt通路激活及Nrf2核转位增强，且可被CB2R拮抗逆转，支持CB2R依赖性神经保护信号级联的存在；Chen等发现CB2R介导的小胶质表型调控以Nogo-B为下游效应因子，HU-308激活CB2R可促进M1向M2极化偏移，降低TNF-α同时升高IL-10，而过表达Nogo-B可削弱上述效应，明确其为CB2R依赖性免疫调节的关键介质。除极化调控外，CB2R还影响小胶质代谢编程：Shan等发现CB2R激活可通过抑制有氧糖酵解，减弱血管紧张素II诱导的小胶质活化及炎性细胞因子生成，进而减轻神经炎症并改善全身预后。尽管采用不同炎症范式，上述研究呈现出显著的机制一致性：CB2R激活始终推动小胶质向促炎状态偏移的抑制，PI3K/Akt-Nrf2信号、糖酵解代谢抑制及Nogo-B等下游效应因子的调控，共同指向细胞因子生成减少与修复标志物表达增强，提示CB2R可作为上游调控因子，依细胞环境协调多种抗炎程序。与机制观察一致，CB2R介导的免疫调节效应已在重叠的神经炎症与神经退行性场景中被报道：Ricardi等在暴露于β淀粉样蛋白的HMC3小胶质细胞系中验证了β-石竹烯的免疫调节效应，该化合物除减轻β淀粉样蛋白的细胞毒性外，还可减少促炎细胞因子分泌、升高抗炎细胞因子分泌，并调控NF-κB激活，上述效应可被CB2R拮抗剂SR144528部分阻断。两组团队在红藻氨酸诱导的神经元损伤体内模型中探索了ECS对神经炎症的调控作用：Karan等发现背侧海马局部损伤可触发远处未损伤脑区的快速神经炎症反应，后期腹侧海马、新皮质及脑膜中CB2R表达上调，提示其参与延迟性炎症反应，损伤期及损伤后早期使用拮抗剂AM630阻断CB2R可显著削弱新皮质抗炎介质Cx3CL1的上调，表明CB2R参与中枢神经系统炎症反应的调控；Arimura等开发了可逆的单酰基甘油脂肪酶抑制剂（脑内2-AG主要水解酶），并在神经元损伤小鼠模型中验证其疗效，该化合物可减轻认知缺陷与神经元丢失，调节小胶质与星形胶质细胞活化并抑制炎症信号，且该神经保护作用可被AM630削弱，呈CB2R依赖性。除上述场景外，非神经退行性疾病的神经免疫调控研究也证实了CB2R的作用：Starr等在HIV感染脑驻留髓系细胞（人单核细胞来源巨噬细胞、诱导多能干细胞来源小胶质细胞）的体外体系中探索了CB2R激动的免疫调节作用，选择性CB2R激动剂JWH133可剂量依赖性抑制HIV在人单核细胞来源巨噬细胞与诱导多能干细胞来源小胶质细胞中的复制（可能反映基线Cnr2表达差异），并降低HIV感染的人单核细胞来源巨噬细胞的细胞因子释放（对诱导多能干细胞来源小胶质细胞无此效应）；转录组学分析显示，CB2R激动主要改变人单核细胞来源巨噬细胞的干扰素与整合应激反应通路，而改变诱导多能干细胞来源小胶质细胞的突触维持与吞噬相关通路，且可减弱HIV诱导的诱导多能干细胞来源小胶质细胞NLRP3炎症小体激活，但不降低NF-κB激活。Matias等在大鼠盲肠结扎穿刺诱导的脓毒症模型中探索了CB2R在系统性炎症中的作用，早期使用AM630阻断CB2R可减少脓毒症诱导的恐惧泛化，但不提高生存率，也不改变TNF-α水平。Chen与Mackie利用大麻素受体敲除小鼠研究神经发育炎症，比较了CB2R在围产期大麻暴露与母体免疫激活导致的子代认知障碍中的作用，结果显示CB2R参与母体免疫激活相关的神经发育缺陷，CB2R敲除成年子代未出现母体免疫激活相关的认知异常，而围产期大麻暴露联合母体免疫激活仅在CB2R敲除成年子代中产生行为缺陷，提示两种环境应激下CB2R信号具有代偿作用。Videtta等在多发性硬化实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠模型中验证了非精神活性大麻精油的镇痛功效，该精油除改善实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠整体症状外，还可推动脊髓与海马小胶质向抗炎表型偏移并上调CB2R表达，在脂多糖刺激的BV-2小胶质细胞中使用AM630可逆转精油的抗炎反应，在实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠中可消除其抗异常性疼痛效应，证实上述效应与CB2R通路相关。长期酒精摄入可诱导人与动物模型的神经炎症，研究人员利用条件性敲除策略探索了CB2R在酒精诱导神经炎症中的作用：Roberts等使用小胶质细胞特异性条件性敲除小鼠发现，基础状态及酒精给药期间小胶质细胞特异性敲除CB2R可增强小鼠海马促炎细胞因子TNF-α、IL-6、IL-1α、IL-1β的表达；Kibret等使用多巴胺神经元与小胶质细胞选择性CB2R缺失的条件性敲除小鼠发现，细胞类型特异性CB2R缺失可显著提高前额叶皮质、纹状体与海马的促炎细胞因子水平，非选择性大麻素受体混合激动剂WIN 55,212–2处理可显著降低酒精偏好，进一步将CB2R信号与酒精诱导的神经炎症关联。鉴于小胶质驱动的神经炎症也是抑郁与认知障碍的关键致病机制，Wang等探索了抗抑郁药艾司氯胺酮的CB2R介导抗炎效应，发现其可降低脂多糖暴露的BV-2小胶质细胞中促炎细胞因子与亚硝酸盐水平，下调诱导型一氧化氮合酶与NF-κB信号，AM630可逆转艾司氯胺酮对小胶质活化的调控作用，提示CB2R介导的免疫调节也可能参与艾司氯胺酮的抗抑郁效应。除情绪相关神经炎症外，CB2R信号还与炎症相关认知功能障碍相关：Wu等将油酰胺水平降低与社会隔离小鼠术后认知功能障碍加重、炎症标志物升高关联，油酰胺通过上调海马FoxQ1（参与炎症调控与细胞应激反应的转录因子）的表达，经CB2R激活恢复认知功能并减轻神经炎症；Chen等在围术期神经认知障碍小鼠模型（手术与麻醉诱导的认知损害，伴小胶质介导的神经炎症）中验证了β-石竹烯的抗炎作用，给药小鼠术后24小时海马CB2R表达升高，IL-1β与IL-6水平降低，联合使用AM630与β-石竹烯可削弱其对小胶质活化的抗炎效应，支持CB2R在减轻神经炎症与小胶质活化中的免疫调节作用。尽管小胶质是中枢神经系统中主要的CB2R表达免疫细胞，近期研究显示炎症刺激下脑内皮细胞中CB2R也会选择性上调，提示该受体直接参与损伤的血管反应；Bullock等在创伤性脑损伤小鼠模型中探索了Cnr2在内皮细胞的表达，发现炎症条件下CB2R选择性上调，在人脑微血管内皮细胞系hCMEC/D3上使用选择性激动剂PM289激活该受体可维持血脑屏障完整性，降低TNF-α诱导的ICAM-1表达并抑制NF-κB信号，进一步支持CB2R在神经炎症相关血管功能障碍中的保护作用。绝大多数近期研究支持CB2R信号在不同实验场景中主要发挥抗炎作用，尽管物种、疾病模型与药理策略存在差异，激活CB2R后均一致观察到细胞因子生成减少、小胶质活化减弱及组织稳态维持。但新出现的证据表明该框架并非普遍适用：Moe等在移植物抗宿主病中发现小胶质CB2R信号具有有害的促炎作用，该疾病小鼠模型中CB2R在活化小胶质细胞中表达上调并促进中枢神经系统炎症，宿主CB2R基因缺失可减少小胶质活化、供体T细胞浸润与神经元损伤，提示CB2R参与移植物抗宿主病相关神经炎症；使用可透过脑部的反向激动剂/拮抗剂SMM-189阻断CB2R可减轻中枢神经系统炎症而不影响全身疾病，进一步支持小胶质CB2R信号在移植物抗宿主病期间免疫细胞募集与神经炎症进程中的作用。综上，近期证据明确小胶质CB2R是神经免疫稳态的核心调控因子，在药理、遗传与疾病特异性模型中，CB2R信号反复汇聚于三大生物学过程：炎症细胞因子生成调控、小胶质活化状态调节、细胞代谢程序控制。然而，在移植物抗宿主病等特定病理场景中CB2R阻断也可产生获益效应，表明受体功能深受疾病背景与细胞环境影响，因此CB2R并非统一的抗炎受体，而是免疫反应的动态调节因子，效应取决于潜在病理状态。

3.2 神经退行性疾病

近期证据表明ECS是神经退行性疾病的重要参与者，CB2R因抗炎效应与无精神活性特征成为极具潜力的药理靶点。本次检索近3年共获得神经退行性变相关文献37篇，其中阿尔茨海默病17篇、帕金森病14篇、亨廷顿病与额颞叶痴呆各1篇，经筛选后纳入阿尔茨海默病相关研究8篇、帕金森病7篇、额颞叶痴呆2篇，其余4篇为其他神经退行性病变相关研究，合并归入本节。

3.2.1 阿尔茨海默病

阿尔茨海默病是最常见的痴呆类型，以进行性认知衰退、记忆丧失与行为改变为特征，病理标志包括胆碱能缺乏、β淀粉样蛋白病理、tau蛋白过度磷酸化及神经炎症。ECS因可调控阿尔茨海默病相关的关键神经传递通路，成为潜在治疗靶点。近期研究一致支持CB2R在阿尔茨海默病相关神经炎症环境中上调，尤其与β淀粉样蛋白病理、胶质活化及认知衰退相关，CB2R的药理激活在遗传与药物诱导的阿尔茨海默病模型中普遍发挥神经保护作用，但也存在性别依赖性与细胞特异性差异。Medina-Vera等在App^NL-G-F敲入阿尔茨海默病小鼠模型中发现，6月龄与12月龄小鼠CB2R基因表达上调，2月龄时仍维持低水平，与β淀粉样蛋白病理进展平行，提示CB2R表达与疾病严重程度相关；免疫染色证实CB2R存在于包绕β淀粉样蛋白沉积的星形胶质细胞等多种脑区，野生型小鼠原代神经元与星形胶质细胞暴露于Aβ42后CB2R水平升高，App^NL-G-F小鼠来源的原代培养物经处理后CB2R表达进一步升高，进一步支持β淀粉样蛋白病理与CB2R上调的关联。Sobue等在相同模型中发现8月龄App^{NL-G-F/NL-G-F}小鼠小胶质细胞中CB2R mRNA表达升高，结合既往人阿尔茨海默病脑标本中CB2R在海马、额叶与颞叶皮质表达升高的证据及CB2R在神经炎症中的作用，研究人员验证了选择性CB2R激动剂JWH133是否可改善认知损害，物体识别测试显示重复给予JWH133可改善记忆表现，慢性给药还可减少大脑皮质营养不良神经突，这是阿尔茨海默病的典型病理特征，表明CB2R刺激可改善App^{NL-G-F/NL-G-F}小鼠的认知表现并减少神经突损伤。Tisi等在12月龄Tg2576小鼠（过表达淀粉样前体蛋白，处于海马β淀粉样蛋白斑块形成前的阶段）中探索视网膜ECS改变，发现CB2R表达较野生型小鼠显著上调，视网膜冷冻切片免疫荧光显示所有视网膜层CB2R信号均增强，同时IBA-1信号升高提示小胶质活性，GFAP染色未见组间显著差异，CB2R上调在视网膜各层的广泛分布提示多细胞类型参与，与既往阿尔茨海默病患者脑研究结果一致。Pacheco-Sanchez等在3×Tg-AD小鼠模型中原代海马星形胶质细胞培养物中检测到雌性小鼠Cnr2基因表达低于阿尔茨海默病组，且野生型雌性小鼠Cnr2表达更高，凸显了大麻素信号中存在性别依赖性差异，需在阿尔茨海默病发病机制研究中予以考虑。Hu等探索了传统中药复方龟龄集的多靶点药理策略，在APPswe/PS1ΔE9转基因阿尔茨海默病小鼠模型中，龟龄集给药可减少海马β淀粉样蛋白沉积，免疫染色、尼氏染色与TUNEL分析显示其可减轻神经元凋亡，并改善长期记忆表现，提示其作为阿尔茨海默病多靶点药理策略的潜力；体外实验在HT22与BV2细胞系中也支持该作用。Zhu等证明细胞外囊泡介导的CB2R激动剂AM1241递送可延缓APP/PS1小鼠神经退行性变并改善神经元功能恢复，给药小鼠Morris水迷宫与恐惧条件反射测试的学习表现与野生型动物相当，电生理记录显示海马CA1单元活性更高；组织学分析显示皮质与海马β淀粉样蛋白斑块负荷减少，BACE1表达降低，凋亡减少，神经元标志物NeuN与Tuj1表达升高，机制上细胞外囊泡-AM1241处理后钙-Erk信号通路被调控，支持细胞外囊泡介导的CB2R激动剂递送作为治疗策略的可行性。除遗传模型外，药物诱导模型也是阿尔茨海默病建模与ECS调控的重要途径：Toledano与Akirav在脑室内注射链脲佐菌素的大鼠散发性阿尔茨海默病模型中评估了慢性大麻二酚给药的效果，大麻二酚可预防链脲佐菌素诱导的物体位置与新物体识别测试损害；脑室内注射链脲佐菌素大鼠海马CB2R mRNA表达上调，该效应在海马CA1区与齿状回被大麻二酚阻止，联合给予CB2R拮抗剂AM630可消除大麻二酚的行为获益，表明大麻二酚的保护作用部分依赖CB2R。Spatz等基于β淀粉样蛋白_25-35寡聚体注射的药理阿尔茨海默病模型，评估了一系列融合人丁酰胆碱酯酶抑制剂/CB2R配体的化合物，其中一种化合物可剂量依赖性减轻β淀粉样蛋白_25-35诱导的Y迷宫自发交替任务与被动回避反应测试中的学习缺陷，支持双靶点策略在阿尔茨海默病中的应用。综上，阿尔茨海默病研究呈现一致框架：CB2R表达随疾病进展与神经炎症负荷增加而升高，尽管实验策略异质性较高，靶向CB2R的干预最终均可减少胶质活化、减轻神经炎症并改善认知结局，因此CB2R在阿尔茨海默病中的治疗潜力主要源于其对神经免疫环境的调控，而非直接靶向淀粉样蛋白病理；但CB2R介导的神经保护主要来自小胶质、星形胶质还是神经元信号，目前尚未完全阐明，仍需进一步研究。

3.2.2 帕金森病

帕金森病是最常见的神经退行性运动障碍，以黑质致密部多巴胺能神经元丢失为特征，导致运动迟缓、肌强直、震颤与姿势不稳。鉴于CB2R调控可影响神经炎症与神经退行性变，研究聚焦于寻找无CB1R激活相关精神活性效应的治疗途径。Reyes-Resina等探索了帕金森病背景下CB2R-NMDAR异二聚体的相互作用，在单独或共表达两种受体的HEK-293T细胞及暴露于α-突触核蛋白纤维的体系中，CB2R激动剂JWH133通常可降低胞内cAMP并诱导β-抑制蛋白II招募，而α-突触核蛋白纤维预处理可减弱这两种效应；在原代小胶质培养物中进一步证实了CB2R与NMDAR的交叉拮抗事件，α-突触核蛋白纤维可降低异聚体丰度并通过cAMP与MAPK通路调控下游信号，且CB2R激动可上调M2小胶质标志物、下调M1标志物，强调ECS的神经保护作用，提示CB2R-NMDAR复合物可能在α-突触核蛋白病中发挥重要作用。Liu等在6-羟基多巴胺大鼠模型与MPP+处理的原代腹侧中脑神经元两个帕金森病模型中验证了CB2R激活的神经保护潜力，JWH133给药可恢复酪氨酸羟化酶阳性神经元计数与线粒体膜电位等关键神经退行性标志物，减少活性氧蓄积，该效应可被CB2R拮抗剂AM630共处理逆转；该团队还发现JWH133可恢复正常Bcl-2/Bax比值，降低cleaved caspase-3表达，提示其抗凋亡作用，同时可部分逆转MPP+诱导的铁转运蛋白DMT1与FPN1的失调，表明CB2R激活可能减少铁蓄积与神经退行性变。Dos Santos Pereira等在偏侧帕金森病小鼠中评估了CB2R在左旋多巴诱导的运动障碍中的作用，选择性CB2R激动剂未能挽救运动障碍表现，但半合成大麻二酚衍生物4′-F-CBD联合氯丙嗪可部分减少6-羟基多巴胺损伤小鼠接受左旋多巴处理后的纹状体星形胶质细胞活化，并减弱皮质纹状体谷氨酸能突触标志物vGluT1与PSD95的上调，提示其可正常化过度活跃的谷氨酸能传递。Zhu等专门研究了星形胶质细胞CB2R的作用，在亚急性1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶帕金森病模型中，选择性敲低星形胶质细胞CB2R可加剧黑质致密部TH神经元丢失，而预先给予JWH133可改善运动障碍与多巴胺水平，减少星形胶质细胞活化；该团队证明上述效应依赖于星形胶质细胞的自噬反应，与自噬和蛋白稳态在神经退行性模型中的核心作用一致。转录组测序显示，脂多糖、ATP与MPP+处理的原代星形胶质细胞中FOXG1蛋白上调，CB2R激活可逆转该现象；RT-qPCR分析进一步证实JWH133可促进MAP1LC3B mRNA水平，研究人员提出CB2R激活可抑制FOXG1与MAP1LC3B的相互作用，从而促进MAP1LC3B转录；在JWH133处理的帕金森病样小鼠模型中敲低FOXG1后，行为评估与免疫病理分析显示JWH133的神经保护效应消失，将CB2R信号与帕金森病中的自噬调控及蛋白质质量控制关联。两组团队探索了CB2R对α-突触核蛋白病理的调控作用：Joers等在AAV2/5介导人α-突触核蛋白过表达的突触核蛋白病大鼠模型中，发现系统性给予CB2R反向激动剂SMM-189可减少Ser129位点磷酸化α-突触核蛋白；Feng等在CB2R敲除小鼠的伏隔核注射纤维状α-突触核蛋白，发现CB2R缺失可延长小胶质活化、加剧突触修剪并促进胆碱能突触丢失，机制上CB2R缺失可增强α-突触核蛋白刺激下游的CREB磷酸化与c-fos表达，该通路已被证实驱动补体介导的小胶质吞噬突触元件。Targa等检测了CB2R在鱼藤酮帕金森病模型睡眠与记忆改变中的参与，脑内灌注AM630可逆转鱼藤酮诱导的睡眠宏观结构与半球间去同步化改变，而部分激动剂GW405833可改善物体识别记忆，提示帕金森病中的睡眠与认知改变涉及部分独立的CB2R依赖性机制。值得注意的是，与阿尔茨海默病研究不同，近期帕金森病研究凸显了CB2R作为神经炎症与多巴胺能神经元存活双重调控因子的角色，一方面提示CB2R在帕金森病中占据战略地位（其炎症与神经退行性过程紧密交织），另一方面也提示神经元CB2R信号值得在阿尔茨海默病中进一步研究，可能是该疾病复杂性的被忽视因素。

3.2.3 额颞叶痴呆与其他神经退行性疾病

额颞叶痴呆是一组异质性早发进行性神经退行性疾病，以额叶与颞叶变性为特征，导致进行性认知、行为与语言损害，约95%的临床病例属于两大分子亚型：额颞叶痴呆-TAU（与神经元tau蛋白错误折叠相关）与额颞叶痴呆-TDP-43（以胞质TDP-43聚集为特征）。近期研究在不同分子亚型中探索了CB2R调控的作用，得到了机制迥异的发现。Silva-Llanes等聚焦额颞叶痴呆-TAU，检测了CB2R拮抗剂PGN36对Tau依赖小鼠模型认知衰退的影响，通过病毒注射在海马诱导Tau^P301L过表达并给予PGN36或载体处理；基于该团队既往发现CB2R缺失可改善Tau^P301L过表达诱导的认知损害，行为测试证实Tau^P301L过表达诱导认知损害，而PGN36给药可将辨别指数恢复至对照组水平，表明CB2R调控Tau^P301L诱导的认知衰退；Tau^P301L过表达进一步诱导Cnr2表达，该效应可被PGN36逆转，且PGN36不影响Cnr1表达，证实其对Cnr2的选择性；Tau^P301L过表达广泛下调基因表达，多数转录本在PGN36给药后恢复正常，通路富集分析显示突触组织与信号是受影响最显著的细胞功能；海马CA3区脑源性神经营养因子水平评估证实了上述发现，而在齿状回PGN36未能挽救脑源性神经营养因子水平，齿状回DAPI染色显示Tau^P301L过表达组颗粒层丢失，PGN36处理可部分减轻该表型。Gonzalo-Consuegra等在CaMKIIα-TDP43额颞叶痴呆-TDP-43小鼠模型中评估了CB2R激动剂HU-308与RO-6866945的作用，两种化合物均可挽救新物体识别测试中未处理转基因小鼠受损的辨别指数与偏好指数；内侧前额叶皮质中，CB2R激动剂恢复了皮质脊髓运动神经元免疫反应性，并减少S-100β与Iba1染色分别指示的星形胶质细胞增生与小胶质增生；海马CA1区观察到类似效应，而齿状回神经元信号恢复伴随胶质活化减少；重要的是，CaMKIIα-TDP43小鼠中磷酸化TDP-43（蛋白聚集与蛋白稳态应激的标志）水平升高，RO-6866945处理后降低，支持CB2R激活在减轻额颞叶痴呆蛋白稳态病理中的作用。额颞叶痴呆-TDP43与额颞叶痴呆-Tau模型中的分歧反应体现了CB2R研究的更广泛主题：受体调控不能一概归类为有益或有害，治疗结局强烈依赖潜在分子病理，强调靶向CB2R时需采取疾病特异性策略。CB2R在神经退行性疾病中的研究也已拓展至亨廷顿病模型：Paredes-Ruiz等评估了选择性单酰基甘油脂肪酶抑制剂JZL184在3-硝基丙酸诱导线粒体功能障碍（可重现亨廷顿病多种特征的经典模型）中的作用，3-硝基丙酸诱导线粒体活性降低55%，JZL184给药可完全挽救该表型；突触体制剂中该保护作用可被CB2R反向激动剂JTE907逆转，提示其作用机制依赖CB2R。Kordinová等在相同3-硝基丙酸模型中合成并评估了一系列2,6,9-三取代嘌呤衍生物（具有选择性CB2R激动活性），在分化的SH-SY5Y神经元样细胞中，受试化合物通过调控 caspase依赖与 caspase非依赖凋亡通路发挥神经保护作用，其中一种衍生物兼具CB2R激动活性与显著细胞保护作用，效果最优。Gioé-Gallo等评估了一系列新开发的化合物在原发性小鼠细胞、视黄酸与GLP-1分化的SH-SY5Y人神经母细胞瘤细胞（瞬时转染MAPT P301L与APP V717I表达质粒）中的神经保护潜力，两种模型中化合物均表现出神经保护作用，且可被CB2R拮抗剂SR144528一致逆转，证实其作用由CB2R介导。Rathod与Agrawal在鱼藤酮诱导的细胞毒性模型中探索了天然化合物β-石竹烯的保护作用，对GSK3β/Nrf2/HO-1信号轴的评估显示鱼藤酮可升高GSK3β活性、降低Nrf2与HO-1活性，β-石竹烯处理可部分逆转上述效应。综上，这些研究强调了两个反复出现的机制主题：CB2R上调与病理性蛋白蓄积的紧密关联，以及CB2R信号在不同疾病背景下调控神经免疫反应的能力；尽管多数研究支持受体激活的神经保护作用，但新出现的疾病特异性差异表明，其作用强烈依赖潜在分子病理、受累细胞群及疾病进展阶段。

3.3 神经精神疾病

ECS被广泛认为在神经精神疾病中发挥核心作用，尤其是抑郁与焦虑等情感障碍。全球约3.8%人口受抑郁障碍影响，女性患病率更高。鉴于ECS调控在精神疾病中的治疗潜力，研究聚焦于寻找可规避CB1R介导精神