FGFR1移码突变导致颅面发育不全中间充质干细胞的功能障碍

《Stem Cell Research & Therapy》：FGFR1 frameshift mutation mediates the dysfunction of mesenchymal stem cells in craniofacial microsomia

　　

摘要

颅面微小症是一种先天性颅面异常，其病因较为复杂，目前仍难以确定其确切的遗传机制。通过对一组颅面微小症患者进行全外显子组测序分析，发现纤毛生长因子受体1基因中存在一种特定的致病变异（c.225dupA, p. I76fs）。利用人类脐带来源的间充质干细胞进行的深入功能研究显示，无论是存在这种FGFR1突变，还是靶向敲低FGFR1表达，都会显著降低该受体的内源性表达水平。这种基因异常会导致成骨分化能力明显下降，细胞增殖和迁移能力大幅减弱，同时凋亡反应也会加剧。从机制层面来看，FGFR1功能的紊乱会抑制对骨骼发育至关重要的信号传导途径，包括P38/ERK、Wnt/β-catenin、BMP2/SMAD4以及PI3K/AKT等信号通路。此外，FGFR1与结构相关因子，如波形蛋白、COL1A1和FGF1之间的关键分子相互作用也会受到破坏，从而导致这些因子的蛋白质表达水平下降。综上所述，这些研究结果表明FGFR1的帧移突变是导致颅面微小症发病的重要因素，其主要作用是通过破坏关键的信号传导路径和重要的蛋白质相互作用网络，阻碍间充质干细胞介导的成骨过程。

图形摘要

颅面微小症是一种先天性颅面异常，其病因较为复杂，目前仍难以确定其确切的遗传机制。通过对一组颅面微小症患者进行全外显子组测序分析，发现纤毛生长因子受体1基因中存在一种特定的致病变异（c.225dupA, p. I76fs）。利用人类脐带来源的间充质干细胞进行的深入功能研究显示，无论是存在这种FGFR1突变，还是靶向敲低FGFR1表达，都会显著降低该受体的内源性表达水平。这种基因异常会导致成骨分化能力明显下降，细胞增殖和迁移能力大幅减弱，同时凋亡反应也会加剧。从机制层面来看，FGFR1功能的紊乱会抑制对骨骼发育至关重要的信号传导途径，包括P38/ERK、Wnt/β-catenin、BMP2/SMAD4以及PI3K/AKT等信号通路。此外，FGFR1与结构相关因子，如波形蛋白、COL1A1和FGF1之间的关键分子相互作用也会受到破坏，从而导致这些因子的蛋白质表达水平下降。综上所述，这些研究结果表明FGFR1的帧移突变是导致颅面微小症发病的重要因素，其主要作用是通过破坏关键的信号传导路径和重要的蛋白质相互作用网络，阻碍间充质干细胞介导的成骨过程。

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