《Child's Nervous System》：High-dose chemotherapy with autologous stem cell rescue in children under 5 years of age with central nervous system embryonal tumors: results from a prospective cohort in an upper-middle-income country
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摘要：目的：大剂量化疗（HDCT）联合自体干细胞解救（ASCR）已被用于减轻放疗的长期副作用并改善婴幼儿中枢神经系统（CNS）胚胎性肿瘤的生存结局。方法：这项由联邦政府国家肿瘤护理支持计划资助的前瞻性研究，纳入了5岁以下、新诊断的CNS胚胎性肿瘤患儿，他们接受
摘要：目的：大剂量化疗（HDCT）联合自体干细胞解救（ASCR）已被用于减轻放疗的长期副作用并改善婴幼儿中枢神经系统（CNS）胚胎性肿瘤的生存结局。方法：这项由联邦政府国家肿瘤护理支持计划资助的前瞻性研究，纳入了5岁以下、新诊断的CNS胚胎性肿瘤患儿，他们接受了手术和HDCT/ASCR治疗。结果：2016年至2019年间，共纳入36例患者：22例为髓母细胞瘤（MB），14例为其他CNS胚胎性肿瘤。在MB队列中，平均年龄为2.5岁，13例为男性。18例患者实现了大体全切除（GTR）；15例为非转移性疾病（M0）。在非MB患者中，平均年龄为2.7岁，11例为女性。9例患者实现了GTR；12例为M0。根据MB分子亚组，SHH亚组的2年和5年无事件生存率（EFS）为76.9%，总生存率（OS）为92.3%。对于非WNT/非SHH亚组，2年和5年EFS率分别为33.3%和22.2%，OS率分别为66.7%和55.6%。2例SHH和5例非WNT/非SHH患者在平均12个月（范围7-36个月）后通过全脑全脊髓照射成功挽救。在非MB患者中，2年和5年EFS和OS率分别为28.6%/19.0%和42.9%/32.1%。所有患者在HDCT期间均出现3-4级粘膜炎/盲肠炎和发热性中性粒细胞减少症，13.9%发生侵袭性真菌感染。结论：在中上等收入国家，HDCT/ASCR是可行的，并在SHH髓母细胞瘤中提供了良好的结局。然而，非SHH MB和其他胚胎性肿瘤的预后仍然很差，这凸显了对新型分子引导疗法的需求。
**论文解读：大剂量化疗联合自体干细胞解救在5岁以下中枢神经系统胚胎性肿瘤患儿中的应用与结局分析**
**研究背景与意义**
髓母细胞瘤（MB）、非典型畸胎样/横纹肌样瘤（AT/RT）以及C19MC改变的具多层菊形团的胚胎性肿瘤（ETMR）是高度侵袭性的胚胎性肿瘤，主要影响幼儿。根据世界卫生组织（WHO）2021年分类，这些肿瘤被归类为中枢神经系统（CNS）胚胎性肿瘤，并强调分子谱分析的重要性。尽管松果体母细胞瘤（PB）在WHO 2021分类中不再属于CNS胚胎性肿瘤组，但这些患者通常接受与其他胚胎性肿瘤相同的方案治疗。传统的化疗策略使得部分患者能够推迟放疗（RT），但生存率仍不理想，大多数患者最终仍需挽救性放疗。因此，研究人员采用大剂量化疗（HDCT）联合自体干细胞解救（ASCR）来减少与放疗相关的严重长期毒性并改善生存结局。尽管取得了一些进展，但不同MB分子亚组和非MB胚胎性肿瘤的结局差异很大。本研究旨在描述在一个上中等收入国家的单一中心，前瞻性采用基于移植策略治疗儿童队列的临床和分子结局，并评估在资源有限环境中实施该方法的可行性。该研究发表在《Child's Nervous System》上，对于理解在非高收入国家实施高强度治疗方案的现实情况与临床价值具有重要意义。
**关键技术方法概述**
本研究为一项前瞻性研究，于2016年至2019年在圣保罗联邦大学儿科肿瘤研究所进行。研究对象为5岁以下、新诊断的CNS胚胎性肿瘤患儿，既往未接受过放疗或化疗。治疗方案包括最大程度安全手术切除，随后进行基于改良Head Start III方案的3至5个周期诱导化疗（所有周期均包含大剂量甲氨蝶呤，随后使用顺铂、环磷酰胺、长春新碱和依托泊苷，不含替莫唑胺），最后进行一个周期的HDCT和ASCR巩固治疗（包含卡铂和塞替派）。对于诱导化疗完成后影像学显示有残留病灶的患者，考虑进行二次手术。分子评估方面，研究人员对新鲜冷冻肿瘤样本使用Oncomine?儿童癌症研究检测（OCCRA）面板进行靶向二代测序（NGS），覆盖255个肿瘤相关基因。对于MB患者，使用nCounter? FLEX分析系统和定制面板进行基因表达分析，根据WHO 2021分类进行分子亚组分类（如WNT激活、SHH激活伴TP53突变、SHH激活伴野生型TP53、非WNT/非SHH等）。对于实验室分析无法确定分子亚组的MB患者，则基于临床病理和影像学特征推断分类。统计分析采用Kaplan-Meier法估计生存曲线，对数秩检验评估差异，使用SPSS软件进行。
**研究结果分析**
**患者特征：** 研究共纳入36例患者：22例MB，6例AT/RT，1例PB，7例CNS胚胎性肿瘤NOS（其中2例通过甲基化谱进一步分类为FOXR2激活的CNS神经母细胞瘤和BCOR内部串联重复的CNS肿瘤）。MB患者平均诊断年龄2.5岁，13例男性；非MB患者平均诊断年龄2.7岁，11例女性。
**分子分析结果：** 在MB队列中，63.6%的病例（14例）通过nCounter平台成功进行了分子亚组分类。59.1%的MB病例（13/22）属于SHH亚组，40.9%（9/22）属于非WNT/非SHH亚组（包括Group 3和Group 4）。在非MB肿瘤中，仅对部分患者进行了NGS和甲基化谱分析，识别出的遗传变异有限。
**治疗结局：**
* **髓母细胞瘤队列：** 根据组织学亚型，促纤维增生/结节型（DN）或广泛结节型（MBEN）MB的2年和5年EFS率为70%，OS率为90%；经典MB的2年和5年EFS率分别为50%和41.7%，OS率分别为75%和66.7%。根据分子亚组，SHH亚组的2年和5年EFS率为76.9%，OS率为92.3%；非WNT/非SHH亚组的2年和5年EFS率分别为33.3%和22.2%，OS率分别为66.7%和55.6%。分子亚组间的EFS和OS差异具有统计学显著性。在SHH亚组中，2例复发患者均成功通过全脑全脊髓照射（CSI）挽救。在非WNT/非SHH亚组中，5例复发患者接受了CSI治疗，其中局部复发者存活，远处复发者死亡。
* **非髓母细胞瘤队列：** 所有非MB肿瘤的2年和5年EFS率分别为28.6%和19.0%，OS率分别为42.9%和32.1%。AT/RT患者的预后尤其差，2年和5年EFS率分别为16.7%和0%，OS率分别为33.3%和16.7%。排除AT/RT患者后，其他非MB胚胎性肿瘤的2年和5年EFS率和OS率均为37.5%和50.0%。
**治疗毒性：** 所有患者在接受HDCT和ASCR期间均出现3-4级粘膜炎/盲肠炎和发热性中性粒细胞减少症。侵袭性真菌感染发生率为13.9%（5/36），最常见的是念珠菌血流感染。此外，还观察到静脉闭塞性疾病（VOD）和血流感染等并发症。
**讨论与结论总结**
**讨论部分：** 研究表明，5岁以下CNS胚胎性肿瘤患儿可以采用基于手术、常规化疗以及塞替派HDCT联合ASCR巩固治疗的多模式策略，但结局存在差异。在MB队列中，EFS因组织学亚型和分子亚组而异。SHH亚组患者预后良好，这与已知的婴儿期MB流行病学一致。然而，非SHH/WNT MB患儿的生存结局仍然一般，尽管采用了包括强化化疗和高剂量方案巩固在内的多种治疗策略，尚未确立明确优越的治疗方法。TP53改变可能与SHH MB中观察到的较差生存率部分相关。对于非MB胚胎性肿瘤，尤其是AT/RT，预后仍然很差，尽管采用了包括放疗在内的强化多模式治疗。其他胚胎性肿瘤，如PB、ETMR等，也普遍预后不良。分子诊断分类对于改善预后分层和指导治疗决策至关重要。NGS有助于识别新的分子标志物和可操作改变，支持个性化治疗的发展。治疗相关毒性与其他基于ASCR的研究报道一致，但本研究中侵袭性真菌感染率较高。研究的一个局限性是缺乏对长期神经认知结局的系统评估，这在中等收入环境中是常见挑战。
**研究结论：** HDCT/ASCR在巴西这样的中等收入国家中，于组织结构完善的中心是可行的。SHH髓母细胞瘤患者获得了良好的结局，支持在幼儿中采用这种避免放疗的策略。相比之下，非SHH髓母细胞瘤和其他CNS胚胎性肿瘤仍然预后不良，这凸显了改进分子引导疗法的需求。
