《Journal of Hematology & Oncology》：Long-term control of peritoneal metastases following claudin 18.2-targeted CAR T-Cell therapy in advanced gastric cancer
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摘要：伴有腹膜转移(Peritoneal Metastasis, PM)的胃癌(Gastric Cancer, GC)预后差且治疗选择有限。Claudin 18.2(CLDN18.2)嵌合抗原受体T细胞(CAR?T)疗法在晚期胃癌中已显示一定活性，但其在腹膜病
摘要：伴有腹膜转移(Peritoneal Metastasis, PM)的胃癌(Gastric Cancer, GC)预后差且治疗选择有限。Claudin 18.2(CLDN18.2)嵌合抗原受体T细胞(CAR?T)疗法在晚期胃癌中已显示一定活性，但其在腹膜病变中的作用尚未充分阐明。研究人员报告了来自satri?cel(NCT03874897)Ⅰ期临床试验的3例CLDN18.2高表达的胃癌伴腹膜转移患者。所有3例患者在治疗后均获得临床及影像学获益，并实现持久的腹膜疾病控制。其中1例患者在CAR?T细胞输注后8个月接受转化手术(全胃切除+D2淋巴结清扫)；后续切除双侧卵巢转移灶后未再观察到疾病进展，对应腹膜转移的远期控制。其余2例患者总生存期(Overall Survival, OS)分别达44个月和35个月。尽管外周血中循环CAR?T细胞在输注后约第30天已近乎检测不到，但在数月后切除的胃或卵巢肿瘤组织中仍检测到CAR?T细胞浸润。这些发现支持CLDN18.2靶向CAR?T细胞疗法在伴腹膜转移的胃癌中具有显著且持久的抗肿瘤活性。
本研究论文发表于《Journal of Hematology & Oncology》（Journal of Hematology & Oncology）。
一、研究背景与目的
胃癌腹膜转移（Gastric Cancer with Peritoneal Metastasis, GCPM）中位生存仅3–6个月，传统全身及腹腔化疗疗效有限。Claudin 18.2（CLDN18.2）是胃癌新兴靶点，且腹膜转移在CLDN18.2阳性胃癌中更常见。此前研究人员（Qi C等）已在Ⅰ/Ⅱ期试验中证实CLDN18.2特异性CAR?T产品satri?cel（亦称CT041）在晚期胃肠道癌中的初步疗效，但对腹膜腔病灶的控瘤特征及CAR?T细胞在腹膜组织的归巢与持久性尚缺乏直接证据。本研究旨在通过分析Ⅰ期试验（NCT03874897）中3例CLDN18.2高表达GCPM患者的详细病程、转化手术标本及CAR?T动力学，明确satri?cel对腹膜转移的远期控制作用及CAR?T细胞在肿瘤局部的滞留情况。
二、主要关键技术方法
研究纳入NCT03874897Ⅰ期试验中3例CLDN18.2高表达（免疫组化IHC 3＋ ≥90％或2＋ ≥90％）且经影像学/腹腔镜确认腹膜转移并接受satri?cel单采、清淋预处理后回输的晚期胃癌患者。采集外周血动态监测CAR?T细胞拷贝数（qPCR／ddPCR）；部分患者于CAR?T输注后行转化或姑息性手术切除标本，采用RNAscope原位杂交以satri?cel特异性探针检测肿瘤组织内CAR?T细胞浸润；以腹盆部CT／腹腔镜评估腹膜癌指数（Peritoneal Cancer Index, PCI）变化评价腹膜病灶控制；随访记录无进展及总生存期（OS）。
三、研究结果
Case 1
53岁女性，初诊胃癌伴腹膜及淋巴结转移，一线化疗后入组。2021年12月20日接受satri?cel输注，第4周达部分缓解（Partial Response, PR），腹膜结节缩小。输注后8个月腹腔镜探查PCI由9降至0，行根治性全胃切除＋D2淋巴结清扫，病理为ypT2N0。后续切除检出双侧卵巢转移并行卵巢切除术，至2026年1月6日未见进一步进展，腹膜转移自CAR?T输注起受控达48个月。
Case 2
53岁女性，胃癌根治术后复发，剖腹探查确认盆腔、腹壁及阑尾转移，一线化疗后入组。2021年12月17日首次satri?cel输注后第4周达PR；2022年6月发现卵巢转移，予第二次satri?cel输注，同年8月行双侧附件切除术，术中未见腹膜播散（PCI＝0，首次输注前PCI记录有3处受累）；2023年9月第三次输注，2023年12月确认全身进展，末次随访2025年8月26日仍存活，OS＝44个月。
Case 3
48岁女性，确诊转移性胃癌行姑息远端胃大部切除＋腹腔热灌注化疗（Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy, HIPEC），多线治疗失败后2021年12月入组接受satri?cel。输注后腹胀及肠梗阻症状缓解，病灶缩小；2022年5月切除双侧卵巢转移时未见腹盆腔腹膜结节（PCI由15降至0）。后续追加两次satri?cel输注，2024年6月全身进展，2024年11月28日死亡，OS＝35个月。
Safety
未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（Immune Effector Cell?Associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS），亦无≥3级细胞因子释放综合征（Cytokine Release Syndrome, CRS）。
Detection of CAR T?Cells in peripheral blood and tumor tissues
外周血CAR?T细胞拷贝数于输注后约第10天达峰，第30天左右近 undetectable（图1C、1D）。但通过RNAscope检测，在首次输注后8个月切除的胃组织（Case 1）、首次输注后13个月及后续切除的卵巢组织（Case 1）、首次输注后7个月切除的卵巢组织（Case 2）及首次输注后5个月切除的卵巢组织（Case 3）中均检出satri?cel特异性信号，证实CAR?T细胞可在肿瘤局部长期驻留，可能解释其持久腹膜控瘤效应。
四、讨论与结论翻译
三名患者经satri?cel治疗后均获得持久腹膜控制，凸显CLDN18.2 CAR?T细胞疗法在GCPM中的潜力。良好腹膜控制反映satri?cel能有效向腹膜腔归巢并在局部持续存在，这与既往报道——腹膜转移灶中CLDN18表达高且稳定，且satri?cel输注后腹水内CAR?T扩增优于外周血——相吻合。
研究结论：CLDN18.2靶向CAR?T细胞疗法（satri?cel/CT041）可使CLDN18.2高表达的胃癌腹膜转移患者获得临床及影像学获益，实现持久的腹膜疾病控制；尽管外周血CAR?T迅速清除，其在切除的肿瘤组织中可长期浸润滞留；该疗法在严格遴选患者中安全性可控（无ICANS，无≥3级CRS），为晚期胃癌腹膜转移提供了新的治疗思路与转化手术契机。
