腮腺嗜酸细胞型导管内癌伴STRN::ALK融合

《Head and Neck Pathology》：Oncocytic Intraductal Carcinoma of the Parotid Gland with STRN::ALK Fusion

　　

摘要：唾液腺导管内癌（Intraductal Carcinoma, IDC）是一种少见的涎腺上皮性肿瘤，以 predominantly 导管内或囊内增生、周围环绕肌上皮细胞层为特征。分子谱分析进展揭示了IDC中 recurrent 基因融合（gene fusion），最常见为RET融合，但也描述过涉及其他激酶基因的融合。其中ALK重排罕见且特征尚不清楚。本文报告一例发生于腮腺的嗜酸细胞型（oncocytic）IDC，携带STRN::ALK融合，进一步拓展了本肿瘤的分子图谱。尽管该融合曾报道于闰管型（intercalated duct）IDC中，但据研究人员所知，此为首次在嗜酸细胞型IDC中报道此特定融合。

腮腺嗜酸细胞型导管内癌（Oncocytic Intraductal Carcinoma of the Parotid Gland）伴STRN::ALK融合一例报道及分子特征分析

研究背景与意义

唾液腺导管内癌（Intraductal Carcinoma of the salivary gland, IDC）是2017年WHO头颈部肿瘤分类（第4版）新确立的少见低度恶性/局部侵袭性肿瘤，最常见于腮腺，组织学表现为被完整肌上皮细胞层包绕的导管内乳头状、筛状及实性上皮增生，形态学类似乳腺导管原位癌（Ductal Carcinoma In Situ, DCIS）。IDC分为闰管型（intercalated duct）、嗜酸细胞型（oncocytic）、大汗腺型（apocrine）及混合型四个亚型。目前已发现IDC存在特征性基因融合，最常见为NCOA4::RET及TRIM33::RET（嗜酸细胞型多见），部分闰管型IDC可检出STRN::ALK融合，但ALK重排在IDC整体属罕见且未明确定义。嗜酸细胞型IDC此前报道的分子改变主要为TRIM33::RET融合或BRAF p.V600E突变，尚未见STRN::ALK融合报道。本研究由研究人员首次报道一例伴STRN::ALK融合的腮腺嗜酸细胞型IDC，旨在扩展IDC的分子谱系并为鉴别诊断及潜在靶向治疗提供依据，论文发表于《Head and Neck Pathology》。

主要技术方法

研究对1例36岁女性患者行左腮腺浅叶切除标本进行组织病理学及免疫组化（Immunohistochemistry, IHC）分析（CK7、S100、SOX10、GATA3、mammaglobin、ALK、AR、GCDFP?15、p63、mucicarmine），并行靶向RNA下一代测序（Targeted Next?Generation RNA Sequencing）检测融合转录本（含HMGA2、PLAG1、NR4A3、MAML1、RET、ALK、NTRK等融合基因筛查面板），同时行ETV6荧光原位杂交（Fluorescence In Situ Hybridization, FISH）验证。经形态学、IHC及分子检测综合确诊。

研究结果

Introduction

唾液腺IDC是罕见低度恶性肿瘤，2017年WHO正式列为独立病种。分四亚型：闰管型、嗜酸细胞型、大汗腺型及混合型。ALK基因与STRN基因均位于染色体2p，STRN::ALK融合源于2p染色体内重排，最早见于甲状腺癌，后见于肺腺癌、结直肠癌、肾细胞癌及部分唾液腺肿瘤，可用ALK抑制剂（克唑替尼crizotinib、色瑞替尼ceritinib、阿来替尼alectinib）靶向治疗。既往STRN::ALK仅报道于闰管型IDC及唾液腺导管癌（Salivary Duct Carcinoma, SDC），未见于嗜酸细胞型IDC。

Case Presentation

患者为36岁无特殊既往史女性，左侧腮腺渐大肿物9个月，近期出现面部肿胀及口角至耳部麻木。增强CT示左腮腺浅叶强化肿块。细针穿刺涂片见富于颗粒状胞质细胞片团，轻微异型，无软骨黏液样间质（米兰系统Category IVB——阳性提示肿瘤）。行左腮腺浅叶切除，标本为3.5×2.4×2.2 cm境界清楚单囊病变，完全位于导管内，低核级、丰富嗜酸细胞（oncocytic）胞质，筛状生长。IHC示瘤细胞CK7⁺、S100⁺、SOX10⁺、GATA3⁺、mammaglobin局灶⁺、ALK强弥漫胞质⁺，AR^?、GCDFP?15^?，mucicarmine^?；p63突出显示导管壁及腔内增生周缘连续肌上皮细胞层。RNA?seq检出STRN（外显子2）与ALK（内含子19）融合转录本，预测编码含完整ALK酪氨酸激酶结构域的框内STRN::ALK融合蛋白，未检出HMGA2、PLAG1、NR4A3、MAML1及其他唾液腺肿瘤相关融合，ETV6 FISH阴性。无神经周或淋巴血管侵犯，无淋巴结转移，pTisN0（AJCC第9版）。术后7个月无复发。

Discussion

STRN::ALK融合此前见于唾液腺导管癌和闰管型IDC，本研究首次证实其亦存在于嗜酸细胞型IDC。完整的周界肌上皮细胞层是IDC区别于SDC、分泌性癌（Secretory Carcinoma, SC—ETV6::NTRK3或ETV6::RET融合定义）及黏液表皮样癌的关键。本例缺乏AR表达和高分级特征排除SDC；无ETV6重排及胞内分泌排除分泌性癌；无软骨黏液样间质排除多形性腺瘤癌变（carcinoma ex pleomorphic adenoma）；无大腺泡细胞不支持硬化性多囊性腺病（sclerosing polycystic adenoma）。闰管型IDC常带NCOA4::RET，少数STRN::ALK、TUT1::ETV5、KIAA1217::RET或无融合；大汗腺型IDC多为HRAS/PIK3CA/TP53突变，偶见TRIM27::RET；嗜酸细胞型IDC典型为TRIM33::RET或BRAF p.V600E，少数NCOA4::RET，部分无变异。本例证明嗜酸细胞型IDC分子谱可含STRN::ALK，提示嗜酸细胞型与闰管型IDC间存在一定生物学重叠。ALK免疫组化可作为筛查ALK重排癌的初筛工具，STRN::ALK融合具治疗意义——虽IDC多经手术治愈，罕见可进展/转化为浸润性癌 ex IDC，此时ALK抑制剂可提供靶向方案。此外IDC归为pTis尚有争议，部分研究示闰管型IDC中肌上皮层亦呈RET重排具肿瘤性质，未来分类可能修订。

Conclusion

研究人员描述了一例罕见的伴STRN::ALK融合的唾液腺导管内癌（嗜酸细胞型IDC），强调认识该实体并在诊断困难病例中纳入分子检测的重要性。

（注：全文依据原文浓缩，未添加推测内容；专业术语首现附英文，融合基因保留STRN::ALK上下标格式，上标下标按规范标记。）